Composition

Principes actifs
Frémanezumab (anticorps monoclonal humanisé produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO] par la technologie de l'ADN recombinant).
Excipients
Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, saccharose, édétate de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
Le stylo prérempli contient 0,025 mg de sodium pour 1,5 ml de solution.

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie de la migraine chez l'adulte lorsqu'un traitement préventif est indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Un médecin expérimenté dans le traitement de la migraine doit établir l'indication du traitement et accompagner celui-ci par la suite. La poursuite du traitement doit être réévaluée lorsque la réponse atteinte est insuffisante ou sinon au plus tard au bout de 12 mois.
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Deux schémas posologiques sont disponibles:
·225 mg une fois par mois (administration mensuelle) ou
·675 mg tous les trois mois (administration trimestrielle)
En cas de changement de schéma posologique, la première dose du nouveau schéma doit être administrée à la date d'administration prévue lors du schéma posologique précédent.
Lors de l'instauration du traitement par le frémanezumab, le traitement préventif contre la migraine peut être poursuivi de manière concomitante si le prescripteur l'estime nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
Administration retardée d'une dose
En cas d'oubli d'une injection d'AJOVY à la date prévue, l'administration doit reprendre dès que possible. Les injections suivantes doivent être poursuivies conformément à la posologie et au schéma de traitement indiqués à partir de la date de la reprise de l'administration. Il ne faut pas administrer de dose double pour compenser une dose oubliée.
Mode d'administration
AJOVY doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. AJOVY peut être injecté dans les zones de l'abdomen, de la cuisse ou de la partie supérieure du bras, qui ne sont pas sensibles à la douleur, ne présentent pas de rougeurs et pas d'ecchymoses ou d'indurations. En cas d'injections multiples, les sites d'injection doivent être différents.
AJOVY est destiné à l'auto-injection et peut être injecté par le patient lui-même s'il a été formé à la technique correcte d'auto-injection sous-cutanée par un professionnel de santé. Pour des instructions plus détaillées sur l'administration, voir l'information destinée aux patients (notice).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Les données disponibles sont limitées concernant l'utilisation d'AJOVY chez les patients âgés de ≥65 ans. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est requise (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées des études cliniques portant sur AJOVY n'a montré aucune différence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale en ce qui concerne la pharmacocinétique du frémanezumab. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) n'ont pas été examinés.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées des études cliniques portant sur AJOVY n'a montré aucune différence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux présentant une fonction hépatique normale en ce qui concerne la pharmacocinétique du frémanezumab. La pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été examinée.
Pédiatrie (moins de 18 ans)
La sécurité et l'efficacité d'AJOVY chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, AJOVY ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, telles que rash, prurit, urticaire et gonflements, ont été rapportées occasionnellement avec le frémanezumab. La plupart des réactions ont été rapportées à partir des premières heures suivant l’administration et jusqu’à un mois plus tard et ont été légères à modérées, bien que certaines aient conduit à l’arrêt du médicament ou nécessité un traitement par corticoïde. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, l’arrêt de l’administration d’AJOVY doit être envisagé et un traitement approprié doit être instauré.
Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté pendant la phase post-marketing chez un patient qui prenait plusieurs médicaments concomitants, dont la lamotrigine, et était traité par le frémanezumab. La survenue de cette réaction a été rapportée dans de rares cas également chez des patients qui étaient traités par d’autres anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP en association avec des médicaments concomitants, dont la lamotrigine.
Maladies cardio-vasculaires majeures
Les patients atteints de certaines affections cardio-vasculaires majeures ont été exclus des études cliniques (voir «Propriétés/Effets, efficacité clinique»). Aucune donnée de sécurité n'est disponible chez ces patients.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'AJOVY n'ont pas été mises en évidence chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, AJOVY ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le frémanezumab n'est pas métabolisé par le cytochrome P450. Par conséquent, des interactions avec des médicaments concomitants qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs sont improbables.
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec AJOVY pour étudier les d'interactions. Aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est attendue en raison des caractéristiques d'AJOVY. En outre, dans les études cliniques, l'utilisation concomitante de traitements aigus de la crise de migraine (en particulier les analgésiques, les dérivés de l'ergot de seigle et les triptans) et de médicaments préventifs contre la migraine n'a pas affecté la pharmacocinétique du frémanezumab.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'AJOVY chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Il est bien connu que l'immunoglobuline humaine (IgG) passe à travers le placenta. Par conséquent, AJOVY ne sera pas utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le frémanezumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, dont les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nourrisson/l'enfant en bas âge ne peut être exclu. Par conséquent, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt d'AJOVY, le bénéfice éventuel d'AJOVY pour la mère et le bénéfice éventuel de l'allaitement pour le nourrisson devant être soupesés l'un par rapport à l'autre.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les données précliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des données disponibles, il faut cependant s'attendre à ce que AJOVY n'ait aucune influence ou ait une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au total, plus de 2500 patients (plus de 1900 patients-années) ont été traités par AJOVY dans des études avec contrôle contre placebo. Plus de 1400 patients ont été traités au moins 12 mois.
Les réactions locales les plus fréquemment observées au site d'injection ont été les douleurs (24% vs 22% sous placebo), l'induration (17% vs 13% sous placebo) et l'érythème (16% vs 12% sous placebo). Toutes les réactions locales au site d'injection ont été transitoires et principalement de sévérité légère à modérée. Les douleurs, l'induration et l'érythème ont été généralement observés immédiatement après l'injection alors que le prurit (2%) et l'éruption cutanée sont apparus dans un délai médian de respectivement 24 et 48 heures. Toutes les réactions au site d'injection se sont résorbées le plus souvent dans les quelques heures ou jours qui ont suivi. Les réactions au site d'injection n'ont pas nécessité l'arrêt du médicament.
Liste des effets indésirables
Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité telles que rash, prurit, urticaire et gonflements.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: douleurs (24%), indurations (17%), érythème (16%).
Fréquents: prurit.
Occasionnels: éruption.
Immunogénicité
Comme c'est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. En outre, l'incidence de la mise en évidence positive d'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée au cours d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement d'échantillons, la médication concomitante et l'affection sous-jacente. Pour ces raisons, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le frémanezumab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres médicaments dans d'autres études peut induire en erreur. L'immunogénicité clinique d'AJOVY a été examinée par l'analyse d'anticorps anti-médicament (AAM) et d'anticorps neutralisants chez des patients qui avaient été traités par le médicament. Les données montrent la proportion procentuelle de patients dont les résultats ont été positifs lors de tests spécifiques d'anticorps dirigés contre AJOVY.
Au cours des études contrôlées contre placebo, 0,4% des patients (6 sur 1701) traités par le frémanezumab ont développé des anticorps anti-médicament (AAM). Les titres de ces anticorps étaient faibles. Un de ces 6 patients a développé des anticorps neutralisants. Au bout de 12 mois de traitement par le frémanezumab, des AAM ont été détectés chez 2,3% des patients (43 sur 1888), 0,95% des patients ayant développé des anticorps neutralisants. La sécurité et l'efficacité du frémanezumab n'ont pas été affectées par le développement d'AAM.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 2000 mg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans signe de toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme relatif à un effet indésirable chez le patient et d'instaurer le traitement symptomatique approprié, si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC N02CD03
Mécanisme d'action
Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa humanisé dérivé d'un précurseur cellulaire murin. Le frémanezumab se lie de manière sélective au ligand Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et ß-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP. Le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine n'est pas connu, mais on pense que la prévention de la migraine est obtenue via l'effet modulateur atteint au niveau du système trigéminal. Il a été montré que le taux de CGRP augmente de manière significative pendant la crise de migraine et qu'il revient ensuite à la normale avec le soulagement des céphalées.
Pharmacodynamique
Le frémanezumab est hautement spécifique du CGRP et il ne se lie pas aux autres récepteurs de la même famille étroitement apparentés (p.ex. l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline).
Efficacité clinique
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de migraine épisodique (Étude 1) et chronique (Étude 2). Les patients recrutés présentaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés (>70 ans), les patients prenant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois et les patients ayant déjà présenté un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thromboemboliques étaient exclus.
Étude sur la migraine épisodique (Étude 1)
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans le cadre de la migraine épisodique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de 15 jours de migraine par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras: 675 mg de frémanezumab une fois tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 290) ou administration mensuelle de placebo (n = 294) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 85% étaient des femmes et 80% étaient des sujets à peau claire. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 19% des patients avaient utilisé auparavant du topiramate.
Au total, 791 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était l'évolution moyenne du nombre moyen de jours de migraine par mois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50% par rapport au nombre mensuel de jours de migraine à l'inclusion (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution du nombre moyen de jours de prise de médicaments contre les céphalées aiguës par mois par rapport à la valeur initiale.
Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 2). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 1).
Figure 1: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours de l'Étude 1

Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de migraine): placebo: 9,1, AJOVY en schéma trimestriel: 9,2, AJOVY en schéma mensuel: 8,9.
Tableau 2: principaux critères d'efficacité de l'Étude 1 pour la migraine épisodique

IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.
a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif contre la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,8 jour (IC à 95%: -2,95, -0,55) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,21, -0,86).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,3 jours (IC à 95%: -3,64, -1,00) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,4 jours (IC à 95%: -3,61, -1,13).
Étude sur la migraine chronique (Étude 2)
Le frémanezumab a été évalué dans le cadre de la migraine chronique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 2). La population de l'étude incluait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (au moins 15 jours de céphalées par mois). Au total, 1130 patients (991 femmes et 139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras de traitement: dose initiale de 675 mg de frémanezumab, suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 376) ou administration mensuelle de placebo (n = 375) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables dans les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 41 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 88% étaient des femmes et 79% des sujets étaient à peau claire. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était d'env. 21 jours de céphalées par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était en outre autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 30% des patients avaient précédemment utilisé du topiramate et 15% de la toxine onabotulinique de type A. Au total, 1034 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50%, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel de jours de céphalées d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution, par rapport à l'inclusion, du nombre moyen mensuel de jours de prise de médicaments contre des céphalées aiguës. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 3). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 2).
Figure 2: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée au cours de l'Étude 2

Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée): placebo: 13,3, AJOVY en schéma trimestriel: 13,2, AJOVY en schéma mensuel: 12,8.
Tableau 3: principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 pour la migraine chronique

IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.
a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un seul autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -2,66, 0,03) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,27, -0,67).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,7 jours (IC à 95%: -3,88, -1,51) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,9 jours (IC à 95%: -4,10, -1,78). Chez les patients qui avaient pris précédemment de la toxine onabotulinique de type A, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -3,01, -0,37) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,84, -0,22).
Une utilisation excessive de médicaments contre des céphalées aiguës a été observée chez approximativement 52% des patients de l'étude. La différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo chez ces patients a été de -2,2 jours (IC à 95%: -3,14, -1,22) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,7 jours (IC à 95%: -3,71, -1,78).
Étude au long cours (Étude 3)
L'efficacité s'est maintenue jusqu'à 12 mois supplémentaires dans l'étude au long cours (Étude 3) chez tous les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, au cours de laquelle les patients ont reçu soit 225 mg de frémanezumab par mois, soit 675 mg par trimestre. Au total, 79% des patients ont complété les 12 mois de traitement de l'Étude 3. En regroupant les résultats des deux schémas d'administration, une réduction de 6,6 jours de migraine par mois a été observée après 15 mois par rapport au début de l'Étude 1 et de l'Étude 2. Au total, 61% des patients qui ont complété l'Étude 3 avaient atteint un taux de réponse de 50% le dernier mois de l'Étude 3. Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période combinée de 15 mois de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 225 mg et de 675 mg de frémanezumab, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations maximales (tmax) a été de 5 à 7 jours chez les volontaires sains. La biodisponibilité absolue du frémanezumab après administration sous-cutanée de 225 mg et de 900 mg chez des volontaires sains a été de 55% (±ET de 23%) à 66% (±ET de 26%). Une proportionnalité vis-à-vis de la dose, d'après la pharmacocinétique de population, a été observée entre 225 mg et 675 mg. L'état d'équilibre a été atteint en 168 jours environ (env. 6 mois) après administration des schémas de 225 mg par mois et de 675 mg par trimestre. Le ratio d'accumulation médian, sur la base des schémas d'administration mensuel et trimestriel, est d'environ 2,4 et 1,2 respectivement.
Distribution
En supposant que la biodisponibilité de 66% (±ET de 26%) estimée par le modèle soit vraie pour la population de patients, le volume de distribution chez un patient standard a été de 3,6 l (CV de 35,1%) après administration sous-cutanée de 225 mg, de 675 mg et de 900 mg de frémanezumab.
Métabolisme
Comme avec les autres anticorps monoclonaux, il est attendu que le frémanezumab soit dégradé par protéolyse enzymatique en petits peptides et en acides aminés.
Élimination
En supposant que la biodisponibilité de 66% (±ET de 26%) estimée par le modèle soit vraie pour la population de patients, la clairance totale chez un patient standard a été de 0,09 l/jour (CV de 23,4%) après administration sous-cutanée de 225 mg, de 675 mg et de 900 mg de frémanezumab. Les petits peptides et acides aminés formés peuvent être réutilisés dans le corps pour de nouvelles synthèses de protéines ou être excrétés par les reins. Le frémanezumab présente une demi-vie estimée à 30 jours par analyse pharmacocinétique de population.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'âge, l'origine ethnique, le sexe et le poids corporel a été réalisée à partir des données de 2546 patients. Il est attendu que l'exposition soit environ deux fois plus importante pour les sujets situés dans le quartile de poids corporel le plus faible (43,5 à 60,5 kg) par rapport au quartile de poids corporel le plus élevé (84,4 à 131,8 kg). Toutefois, le poids corporel n'a pas eu d'impact sur l'efficacité clinique d'après les analyses exposition-réponse chez les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique. Aucune adaptation posologique n'est requise pour le frémanezumab. Aucune donnée n'est disponible concernant la relation entre exposition et efficacité chez les sujets pesant >132 kg.
Troubles de la fonction rénale ou hépatique
Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par voie rénale ou métabolisés par le foie, l'insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du frémanezumab.
Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) n'ont pas été étudiés. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées fournies par les études cliniques sur le frémanezumab n'a pas mis en évidence de différence au niveau de la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée par rapport à ceux dont ces fonctions sont normales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de toxicité de reproduction et de toxicité pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Le frémanezumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La seringue préremplie et le stylo prérempli sont strictement à usage unique.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
AJOVY peut être conservé en dehors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 24 heures, à l'abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). AJOVY doit être éliminé s'il est resté en dehors du réfrigérateur pendant plus de 24 heures.
Remarques concernant la manipulation
Les instructions détaillées d'utilisation de la seringue préremplie ou du stylo prérempli fournies dans la notice correspondante doivent être scrupuleusement suivies point par point.
AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, si elle a une coloration anormale ou si elle contient des particules. AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution a été congelée.
La seringue préremplie et le stylo prérempli ne doivent pas être agités.

Numéro d’autorisation

67284, 67843 (Swissmedic).

Présentation

AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, 1 seringue préremplie [B]
AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, 3 seringues préremplies [B]
AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en stylo prérempli, 1 stylo prérempli [B]
AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en stylo prérempli, 3 stylos préremplis [B]

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.
Numéro de version interne: 3.4