Propriétés/Effets

Code ATC N02CD03
Mécanisme d'action
Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa humanisé dérivé d'un précurseur cellulaire murin. Le frémanezumab se lie de manière sélective au ligand Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et ß-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP. Le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine n'est pas connu, mais on pense que la prévention de la migraine est obtenue via l'effet modulateur atteint au niveau du système trigéminal. Il a été montré que le taux de CGRP augmente de manière significative pendant la crise de migraine et qu'il revient ensuite à la normale avec le soulagement des céphalées.
Pharmacodynamique
Le frémanezumab est hautement spécifique du CGRP et il ne se lie pas aux autres récepteurs de la même famille étroitement apparentés (p.ex. l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline).
Efficacité clinique
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de migraine épisodique (Étude 1) et chronique (Étude 2). Les patients recrutés présentaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés (>70 ans), les patients prenant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois et les patients ayant déjà présenté un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thromboemboliques étaient exclus.
Étude sur la migraine épisodique (Étude 1)
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans le cadre de la migraine épisodique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de 15 jours de migraine par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras: 675 mg de frémanezumab une fois tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 290) ou administration mensuelle de placebo (n = 294) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 85% étaient des femmes et 80% étaient des sujets à peau claire. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 19% des patients avaient utilisé auparavant du topiramate.
Au total, 791 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était l'évolution moyenne du nombre moyen de jours de migraine par mois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50% par rapport au nombre mensuel de jours de migraine à l'inclusion (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution du nombre moyen de jours de prise de médicaments contre les céphalées aiguës par mois par rapport à la valeur initiale.
Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 2). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 1).
Figure 1: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours de l'Étude 1

Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de migraine): placebo: 9,1, AJOVY en schéma trimestriel: 9,2, AJOVY en schéma mensuel: 8,9.
Tableau 2: principaux critères d'efficacité de l'Étude 1 pour la migraine épisodique

IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.
a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif contre la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,8 jour (IC à 95%: -2,95, -0,55) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,21, -0,86).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,3 jours (IC à 95%: -3,64, -1,00) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,4 jours (IC à 95%: -3,61, -1,13).
Étude sur la migraine chronique (Étude 2)
Le frémanezumab a été évalué dans le cadre de la migraine chronique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 2). La population de l'étude incluait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (au moins 15 jours de céphalées par mois). Au total, 1130 patients (991 femmes et 139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras de traitement: dose initiale de 675 mg de frémanezumab, suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 376) ou administration mensuelle de placebo (n = 375) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables dans les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 41 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 88% étaient des femmes et 79% des sujets étaient à peau claire. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était d'env. 21 jours de céphalées par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était en outre autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 30% des patients avaient précédemment utilisé du topiramate et 15% de la toxine onabotulinique de type A. Au total, 1034 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50%, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel de jours de céphalées d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution, par rapport à l'inclusion, du nombre moyen mensuel de jours de prise de médicaments contre des céphalées aiguës. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 3). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 2).
Figure 2: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée au cours de l'Étude 2

Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée): placebo: 13,3, AJOVY en schéma trimestriel: 13,2, AJOVY en schéma mensuel: 12,8.
Tableau 3: principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 pour la migraine chronique

IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.
a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un seul autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -2,66, 0,03) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,27, -0,67).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,7 jours (IC à 95%: -3,88, -1,51) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,9 jours (IC à 95%: -4,10, -1,78). Chez les patients qui avaient pris précédemment de la toxine onabotulinique de type A, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -3,01, -0,37) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,84, -0,22).
Une utilisation excessive de médicaments contre des céphalées aiguës a été observée chez approximativement 52% des patients de l'étude. La différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo chez ces patients a été de -2,2 jours (IC à 95%: -3,14, -1,22) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,7 jours (IC à 95%: -3,71, -1,78).
Étude au long cours (Étude 3)
L'efficacité s'est maintenue jusqu'à 12 mois supplémentaires dans l'étude au long cours (Étude 3) chez tous les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, au cours de laquelle les patients ont reçu soit 225 mg de frémanezumab par mois, soit 675 mg par trimestre. Au total, 79% des patients ont complété les 12 mois de traitement de l'Étude 3. En regroupant les résultats des deux schémas d'administration, une réduction de 6,6 jours de migraine par mois a été observée après 15 mois par rapport au début de l'Étude 1 et de l'Étude 2. Au total, 61% des patients qui ont complété l'Étude 3 avaient atteint un taux de réponse de 50% le dernier mois de l'Étude 3. Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période combinée de 15 mois de traitement.