Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX29
Mécanisme d'action
Le fostemsavir est une prodrogue sans activité biochimique ou antivirale significative, qui est convertie en sa partie active, le temsavir, par hydrolyse (clivage) d'un groupe phosphonooxyméthyl in vivo. Le temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 de la glycoprotéine gp160 à la surface du VIH-1 et inhibe de façon sélective l'interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4, empêchant ainsi le virus de se fixer sur les cellules hôtes puis d'y entrer. Dans un essai immuno-enzymatique (Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA), le temsavir a inhibé la liaison de CD4 soluble à la glycoprotéine gp120 immobilisée sur une surface, avec des CI50 situées entre 14 et 30 nM.
Pharmacodynamique
Activité antivirale en cultures cellulaires
Le temsavir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire suivantes du VIH-1 de sous-type B: à tropisme CCR5 (n=3; CE50 0,4 à 1,7 nM), à tropisme CXCR4 (n=5; CE50 0,7 à > 2000 nM) et à tropisme dual/mixte (n=1; CE50 58 nM).
Au total, 103 isolats cliniques ont été testés pour leur sensibilité au temsavir. Le test utilisait des cellules mononucléées de sang périphérique (PBMC) comme cellules-hôtes. Ces virus comprenaient plusieurs sous-types du groupe M. En outre, deux virus du groupe O et un VIH-2 ont été testés quant à leur sensibilité au temsavir. La cohorte comprenait en majorité des virus à tropisme CCR5, mais aussi quelques souches à tropisme CXCR4 et dual. Le temsavir a montré une activité différente vis-à-vis de la plupart des sous-types, avec des CE50 allant de 0,38 à >2000 nM pour le sous-type A (n=13), de 0,01 à >2000 nM pour le sous-type B (n=47), de 4,2 à >2000 nM pour le sous-type B' (n=3), de <91 à >5000 nM pour le sous-type C (n=17), de <0,46 à >2000 nM pour le sous-type D (n=6), de 11,9 à >2000 nM pour le sous-type F (n=2), de ≥1814 à >2000 nM pour le sous-type CRF01_AE (n=9) et de 33,6 à >2000 nM pour le sous-type G (n=3).
Les deux virus examinés du groupe O et le seul virus VIH-2 n'ont en revanche montré aucune sensibilité au temsavir, tandis que tous les neuf virus examinés du sous-type CRF01_AE ont montré une sensibilité au temsavir significativement diminuée aux plus hautes concentrations testées.
À ce jour, 1337 isolats ont été examinés avec le test PhenoSense Entry. Ceux-ci comprenaient des virus de tous les participants aux études de phase IIa (206267), de phase IIb (205889) et de phase III (205888), ainsi que des échantillons de plasma d'autres patients infectés. De ces échantillons, 881 correspondaient au sous-type B, 156 au sous-type C, 43 au sous-type A, 17 au sous-type A1, 48 au sous-type F1, 29 au sous-type BF1 et 19 au sous-type BF de patients infectés. Sur les cinq autres échantillons du sous-type CRF01_AE, quatre présentaient des CI50 supérieures à la concentration la plus élevée des essais utilisés (100 nM et 5000 nM, respectivement), tandis qu'un échantillon présentait une CI50 de ~222,9 nM.
CRF_01_AE est classé comme ayant une sensibilité réduite intrinsèque au temsavir sur la base des données disponibles et de la présence de polymorphismes aux positions S375H et M475I (voir ci-dessous).
Les différents sous-types ont montré une sensibilité variable au temsavir, avec des CI50 s'étendant sur une large plage de valeurs de 0,018 nM à >5000 nM. Les CI50 déterminées pour le virus de sous-type B allaient de faibles valeurs de l'ordre de la pM à plus de >5000 nM. Les autres sous-types présentaient des plages de valeurs similaires. La moyenne géométrique des valeurs de CI50 se situait entre 1,15 nM pour le virus de sous-type B et 34,91 nM pour le virus de sous-type BF1.
Activité antivirale contre le sous-type AE
Dans le groupe M du VIH-1, le temsavir a montré une activité antivirale considérablement réduite contre les isolats de sous-type AE. Le génotypage des virus de sous-type AE a permis d'identifier des polymorphismes d'acides aminés aux positions S375H et M475I dans la gp120, qui ont été associés à une sensibilité réduite au fostemsavir.
Le sous-type AE est un sous-type prédominant en Asie du Sud-Est, mais qui n'est pas trouvé fréquemment ailleurs. Deux sujets de la cohorte randomisée avaient le virus de sous-type AE au moment de la sélection. Un sujet (fold change CE50 de >4747 fois et substitutions de la gp120 en position S375H et M475I à l'inclusion) n'a pas répondu au fostemsavir au jour 8. Le deuxième sujet (fold change CE50 de 298 fois et substitution par la gp120 en position S375N à l'inclusion) a reçu un placebo pendant la monothérapie fonctionnelle. Les deux sujets avaient un ARN VIH <40 copies/ml à la semaine 96 tout en recevant le fostemsavir plus un TFO qui comprenait le dolutégravir.
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le temsavir (des tests in vitro ont été réalisées sur les associations avec les principes actifs suivants: abacavir, didanosine, zalcitabine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil fumarate, zidovudine, éfavirenz, névirapine, amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdine, rilpivirine, darunavir, dolutégravir et raltégravir). En outre, les antiviraux sans activité anti-VIH inhérente (entécavir, ribavirine) n'ont pas d'effet manifeste sur l'activité du temsavir.
Résistance in vitro
Des variants du VIH-1 moins sensibles au temsavir ont été sélectionnés en cultures cellulaires après passage en série de virus NL4–3, LAI et BaL dans une lignée de cellules T. Les substitutions d'acides aminés dans la glycoprotéine gp120 qui réduisaient la sensibilité au temsavir ont été identifiées et incluaient L116P/Q, A204D, M426L, M434I et M475I (les substitutions S375I/N ont été identifiées sur la base de données obtenues in vivo pour un inhibiteur de l'attachement apparenté).
Des substitutions uniques ont été introduites dans un génome viral VIH-LAI et les virus recombinants ainsi créés ont été testés pour leur résistance au temsavir (Tableau 3).
Tableau 3: Phénotypes de virus recombinants de LAI contenant des substitutions gp120 cliniquement pertinentes

Deux autres substitutions d'acides aminés, L116P et A204D, en position distale par rapport à la poche de liaison au récepteur CD4 de la glycoprotéine gp120, ont conféré aux LAI recombinants une forte résistance au temsavir (réduction d'un facteur >340). Les deux acides aminés sont cependant strictement conservés dans les gènes d'enveloppe connus en clinique et ces polymorphismes spécifiques n'ont pas été observés dans ces positions durant le traitement par fostemsavir dans les études cliniques.
Le temsavir est resté actif contre des virus indépendants du CD4 provenant de laboratoires.
Résistance croisée
Il n'y a pas de preuve de résistance croisée aux représentants d'autres classes d'antirétroviraux.
Le temsavir a conservé son activité de type sauvage contre les virus résistants aux INTI ténofovir, abacavir, zidovudine et lamivudine, aux INNTI rilpivirine et éfavirenz, aux IP atazanavir et darunavir ou à l'ITBI raltégravir.
De plus, des INTI (abacavir, ténofovir), des INNTI (rilpivirine, éfavirenz), des IP (atazanavir, darunavir) et l'ITBI raltégravir ont conservé leur activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L + M475I).
Le temsavir était actif contre les virus résistants à l'enfuvirtide. Certains virus à tropisme CCR5 résistants au maraviroc ont montré une sensibilité réduite au temsavir, mais il n'y avait pas de corrélation absolue entre la résistance au maraviroc et la sensibilité réduite au temsavir. Le maraviroc et l'enfuvirtide ont conservé leur activité contre les enveloppes cliniques ayant une sensibilité réduite au temsavir et contenant les substitutions S375H, M426L ou M426L + M475I.
L'ibalizumab, inhibiteur post-attachement dirigé contre les CD4+, et le fostemsavir, inhibiteur pré-attachement dirigé contre la gp120 développent tous deux une sensibilité réduite pour la gp120.
Le temsavir était actif contre plusieurs virus résistants à l'ibalizumab. L'ibalizumab a conservé son activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L + M475I). Dans l'étude BRIGHTE, la gp120 E202 du VIH-1 a été identifiée comme une substitution rare liée au traitement qui peut réduire la sensibilité au temsavir et, selon le contexte de séquence de l'enveloppe, peut également réduire la sensibilité à l'ibalizumab.
Réponse virologique par génotype et phénotype dans BRIGHTE
Les résultats de l'étude de phase III (BRIGHTE [205888]) chez des patients adultes lourdement prétraités ont montré que le fold change CI50 du temsavir à l'inclusion ou la présence d'une substitution significative dans la gp160 ne permettaient pas de prédire de manière fiable la réponse virologique au jour 8 et ultérieurement (à 24, 48 et 96 semaines) dans l'ensemble de la cohorte randomisée, comme décrit ci-après.
Un FC CI50 du temsavir de plus de 100 fois était associé à une modification médiane de <0,5 log10 copies/ml du taux d'ARN du VIH-1 entre les jours 1 et 8. De plus, la présence à l'inclusion de substitutions prédéfinies dans la gp160 (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K et M475I), qui ont été identifiées comme potentiellement importantes pour la détermination de la sensibilité phénotypique vis-à-vis du temsavir, était associée à un recul plus faible du taux d'ARN du VIH-1 (tableau 4). En dépit du FC CI50 plus élevé à l'inclusion ou de la présence de substitutions prédéfinies dans la gp160, les patients ont pu atteindre une réponse de >0,5 log10 copies/ml au jour 8 (tableaux 4 et 5). Effectivement, 8 patients sur 21 (38%) ayant un FC CI50 >100 fois ont atteint une réponse de >0,5 log10 copies/ml au jour 8, et 7 patients sur 21 (33%) ont vu leur charge virale reculer de >1 log10 copies/ml. Les patients sans substitutions prédéfinies dans la gp160 à l'inclusion ont atteint une modification médiane du taux d'ARN du VIH-1 de -1,032 log10 copies/ml au jour 8; pour comparaison, la modification de la charge virale était de -0,652 log10 copies/ml chez les sujets porteurs de substitutions prédéfinies dans la gp160. Les substitutions dans la gp160 présentes à l'inclusion les plus fréquemment associées à une réponse de <0,5 log10 copies/ml au jour 8 étaient les substitutions S375H/M, M426L et M475I.
Tableau 4: Réponse virologique au jour 8 (cohorte randomisée) par présence de substitution gp-160 à l'inclusion (population ITT-E)

a 188 sur 203 participants randomisés avaient des résultats évaluables pour chacun des critères suivants: séquençage de la gp160 à l'inclusion, ARN du VIH-1 au jour 1, ARN du VIH-1 au jour 8.
b Aucune substitution M426P ou M434K n'a été observée à l'inclusion.
c Le S375Y n'a pas été inclus dans la liste des substitutions prédéfinies pour l'analyse dans l'étude de phase III, bien qu'il ait été identifié par la suite comme un nouveau polymorphisme et qu'il ait été démontré qu'il diminue substantiellement la sensibilité au temsavir dans une enveloppe de virus LAI in vitro.
Tableau 5: Catégorie de réponse virologique au jour 8 (cohorte randomisée) par phénotype à l'inclusion (population ITT-E)

a 195 sur 203 participants randomisés avaient des résultats évaluables pour chacun des critères suivants: séquençage de la gp160 à l'inclusion, ARN du VIH-1 au jour 1 et ARN du VIH-1 au jour 8.
En association avec un traitement de fond optimisé, l'élévation du FC de la CI50 du temsavir à l'inclusion ou la présence de substitutions prédéfinies dans la gp160 n'ont eu, jusqu'à la semaine 96, aucun impact sur la durée de la réponse au traitement (ARN du VIH-1<40 copies/ml).
Le pourcentage des patients ayant connu un échec virologique au cours de l'analyse à 96 semaines était de 25% (69/272) dans la cohorte randomisée. Dans l'ensemble, 50% (26/52) des virus des patients évaluables en échec virologique dans la cohorte randomisée présentaient des substitutions génotypiques émergentes de la gp120 sur 4 sites clés (S375, M426, M434, et M475).
La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir en cas d'échec, dans les isolats des patients randomisés évaluables présentant des substitutions émergentes de la gp120 aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 26), était de 1755 fois, alors qu'elle était de 3 fois dans des isolats ne présentant pas de substitutions émergentes de la gp120 à ces positions (n = 26).
De ces 25 patients évaluables dans la cohorte randomisée avec un échec virologique et des substitutions émergentes de la gp120 S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 88% (22/25) avaient un fold change (FC) ratio de la CI50 du temsavir >3 fois (le FC ratio est le FC de la CI50 du temsavir sous traitement par rapport à l'inclusion, et ce FC ratio >3 fois se situe en dehors de la variabilité ordinairement observée dans les tests PhenoSense Entry).
Au total, 21/69 (30%) des isolats de virus des patients en échec virologique dans la cohorte randomisée avaient des résistances génotypiques ou phénotypiques à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 48% (31/64) des échecs virologiques ayant des données post-inclusion, les isolats du virus avaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Dans la cohorte non-randomisée, des échecs virologiques ont été observés dans 51% (50/99) des cas jusqu'à la semaine 96. Alors que la proportion de virus présentant des substitutions dans la gp120 associées à une résistance était similaire à la sélection entre les patients des cohortes randomisée et non-randomisée, la proportion d'isolats de virus présentant des substitutions émergentes de la gp120 associées à la résistance au moment de l'échec était plus élevée chez les patients non-randomisés (75% vs 50%). La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir au moment de l'échec dans les isolats de sujets évaluables non-randomisés avec des substitutions émergentes aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 33) était de 4216 fois, contre 402 fois pour les isolats sans substitutions à ces positions (n = 11).
Sur les 32 échecs virologiques évaluables dans la cohorte non-randomisée avec les substitutions émergentes S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 91% (29/32) présentaient un FC ratio de la CI50 du temsavir >3 fois. Dans l'ensemble, 45/50 (90%) des virus des patients présentant un échec virologique dans la cohorte non-randomisée présentaient une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 55% (27/49) des échecs virologiques avec données post-inclusion, les isolats de virus présentaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude TQT randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, en double aveugle et cross over, 60 sujets sains ont reçu dans un ordre aléatoire des doses orales de placebo, de fostemsavir 1200 mg 1x par jour, de fostemsavir 2400 mg 2x par jour et de moxifloxacine 400 mg (contrôle actif). Le fostemsavir administré à raison de 1200 mg 1x par jour n'a pas eu d'effet clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Cependant, le fostemsavir administré à raison de 2400 mg 2x par jour pendant 7 jours était associé à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, car la variation moyenne maximale ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600 mg de fostemsavir 2x par jour à l'état d'équilibre a généré une Cmax moyenne située à un niveau environ 4,2 fois inférieur à la concentration de temsavir censée prolonger l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir Mises en garde et précautions).
Efficacité clinique
Les informations sur l'efficacité du fostemsavir chez les patients adultes infectés par le VIH et lourdement prétraités reposent sur les données de l'étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo BRIGHTE (205888).
L'étude BRIGHTE a été menée auprès de 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et présentant une résistance multi-classe. Tous les patients devaient avoir une charge virale d'au moins 400 copies/ml et ≤2 classes d'antirétroviraux restant à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de sécurité. Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux antirétroviraux pleinement actifs et disponibles pouvant être associés dans le cadre d'un traitement de fond efficace. Dans la cohorte randomisée, 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle à raison de 600 mg 2x par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Après 8 jours, les patients randomisés ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir 2x par jour en association à un traitement de fond optimisé choisi par le médecin-investigateur responsable. La cohorte randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
Dans la cohorte non-randomisée, 99 patients pour lesquels aucun antirétroviral pleinement actif approuvé n'était disponible lors de la sélection ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir 2x par jour et un traitement de fond optimisé à partir du Jour 1. Le protocole autorisait l'inclusion d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux dans la composition du traitement de fond optimisé dans la cohorte non-randomisée.
Tableau 6: Résumé des caractéristiques démographiques et de base dans l'étude BRIGHTE – population ITT-E

a L'âge est calculé lorsque la date de naissance complète n'est pas fournie.
b Antécédents de SIDA = Oui si un sujet a un taux de CD4+ <200 cellules/mm3 au nadir ou si la réponse à la question «Le sujet a-t-il le SIDA?» sur les antécédents médicaux sur le CRF est Oui.
c N=15 (15%) ont reçu de l'ibalizumab, qui était un agent expérimental au début de l'étude BRIGHTE
L'analyse du critère d'évaluation principal, reposant sur la diminution moyenne ajustée du taux d'ARN VIH-1 entre le jour 1 et le jour 8 dans la cohorte randomisée, a démontré la supériorité du fostemsavir par rapport au placebo (diminution de 0,79 vs 0,17 log10 respectivement; p <0,0001, population en intention de traiter exposée [ITT-E]) (tableau 7).
Tableau 7: Variation du taux d''ARN VIH-1 (log10 copies/ml) du jour 1 au jour 8 (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE – population ITT-E

a Moyenne ajustée en fonction du taux d'ARN VIH-1 en log10 au jour 1.
b Différence: fostemsavir – placebo.
c Variation moyenne de la charge virale par rapport à l'inclusion (fostemsavir = placebo). Remarque: valeur p = 0,2082 d'après le test d'égalité de variances de Levene.
d Deux patients (tous deux dans le bras fostemsavir) dont on ne connaissait pas les taux d'ARN VIH-1 au jour 1 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
Au jour 8, 65% (131/203) et 46% (93/203) des patients du groupe fostemsavir présentaient une diminution de leur charge virale par rapport à l'inclusion > 0,5 log10 copies/ml et > 1 log10 copies/ml, respectivement, par rapport à 19% (13/69) et 10% (7/69) des patients, respectivement, dans le groupe traité par placebo.
L'analyse en sous-groupes a montré que les patients de la cohorte randomisée traités par fostemsavir et qui avaient un taux d'ARN VIH-1>1 000 copies/ml à l'inclusion ont atteint une diminution médiane de leur charge virale de 0,86 log10 copies/ml au jour 8, par rapport à 0,20 log10 copies/ml chez les patients traités en aveugle par placebo. Les participants présentant initialement un taux d'ARN VIH-1 ≤1000 copies/ml ont atteint une diminution médiane de la charge virale de 0,22 log10 copies/ml au jour 8, contre une hausse médiane de 0,10 log10 copies/ml chez les participants traités en aveugle par un placebo.
Les résultats virologiques de l'analyse Snapshot de la population ITT-E à 24, 48 et 96 semaines dans l'étude BRIGHTE (y compris les résultats d'après d'importantes covariables initiales) pour la cohorte randomisée figurent au tableau 7.
Ceux-ci montrent une variabilité considérable pour les antirétroviraux contenus dans le TFO. La plupart des participants (84%) ont reçu le dolutégravir dans le cadre de leur TFO, la moitié environ (51% au total) recevant également le darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat.
Tableau 8: Résultats virologiques (ARN VIH-1<40 copies/ml) aux semaines 24, 48 et 96 avec fostemsavir (600 mg deux fois par jour) plus traitement de fond optimisé (cohorte randomisée) dans l'essai BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)

N = nombre de participants dans la cohorte randomisée.
TFO = traitement de fond optimisé.
DTG = dolutégravir, DRV = darunavir
* Comprend les patients qui n'ont jamais commencé de TFO, qui ont été affectés par erreur à la cohorte randomisée ou qui avaient au moins un agent ARV actif disponible lors de la sélection mais ne l'utilisaient pas dans le cadre du TFO initial.
** Le darunavir a été co-administré avec le ritonavir ou le cobicistat.
Dans la cohorte randomisée, une charge virale de <200 copies d'ARN VIH-1/ml a été atteinte chez 68%, 69% et 64% des patients à 24, 48 et 96 semaines, respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la proportion de patients dont la charge virale était <400 copies d'ARN VIH-1/ml était respectivement de 75%, 70% et 64% (population ITT-E, algorithme Snapshot).
Les variations moyennes du taux de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion ont continué à augmenter avec le temps (90 cellules/mm3 à 24 semaines, 139 cellules/mm3 à 48 semaines et 205 cellules/mm3 à 96 semaines). D'après les résultats de l'analyse en sous-groupes, les patients ayant les taux les plus faibles de lymphocytes T CD4+ à l'inclusion (<20 cellules/mm3) avaient une augmentation semblable du taux de CD4+ au fil du temps comparé aux patients qui avaient un taux de lymphocytes T CD4+ plus élevé à l'inclusion (>50, >100, >200 cellules/mm3).
Dans la cohorte non-randomisée (participants pour lesquels aucun ARV pleinement actif approuvé n'était disponible lors de la sélection), une charge virale de <40 copies d'ARN VIH-1/ml a été atteinte chez 37%, 38% et 37% des sujets à 24, 48 et 96 semaines, respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la proportion de patients dont la charge virale était <200 copies d'ARN VIH-1/ml était respectivement de 42%, 43% et 39%, et celle de patients dont la charge virale était <400 copies d'ARN VIH-1/ml était respectivement de 44%, 44% et 40% (population ITT-E, algorithme Snapshot).
Les changements moyens du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur à l'inclusion ont augmenté avec le temps: 41 cellules/mm3 à 24 semaines, 64 cellules/mm3 à 48 semaines et 119 cellules/mm3 à 96 semaines.