InteractionsInfluence du fostemsavir sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et BCRP
Le temsavir a inhibé in vitro les polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 (CI50 = 32 et 16 μM, respectivement). De plus, le temsavir et ses deux métabolites (BMS-646915 et BMS-930644) ont inhibé la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (CI50 = 12; 35 et 3,5 à 6,3 μM, respectivement). D'après ces données, le temsavir devrait augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1/3 ou de la BCRP.
Par conséquent, des adaptations posologiques et/ou une titration posologique attentive sont recommandées avec certaines statines.
Substrats du CYP3A4
Selon des données in vitro le BMS-930644 a inhibé le CYP3A4 à des valeurs de CI50 <10 μM. Dans les études cliniques, les concentrations circulantes de BMS-930644 sont cependant faibles [Cmax d'env. 458 ng/ml (~1 μM) à des doses de fostemsavir de 600 mg 2x par jour], ce qui rend improbable la survenue d'une interaction cliniquement significative.
La co-administration de fostemsavir et de substrats du CYP3A4 (p.ex. maraviroc) a produit une légère inhibition du CYP3A4, mais cette hausse de l'exposition n'est pas cliniquement significative.
Substrats des transporteurs MATE1/2 - K et OCT1/2
Des données in vitro ont montré une inhibition de la MATE (Multidrug And Toxin Extrusion Protein)1/2-K par le temsavir et ses deux métabolites (BMS-930644 et BMS-646915).
Le BMS-930644 a inhibé l'OCT1 à des CI50 <10 μM. Des interactions cliniquement significatives sont toutefois improbables.
Autres interactions
Au vu des données in vitro et des données cliniques sur les interactions médicamenteuses, on ne s'attend pas à des interactions significatives lorsque le fostemsavir est co-administré avec des substrats du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6) ou avec ceux des uridine-diphosphate-glucuronosyltransférases (p.ex. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de multirésistance aux médicaments (MRP)2, de la pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP), du polypeptide de co-transport du taurocholate de sodium (NTCP), des transporteurs d'anions organiques OAT1 et OAT3 et du transporteur de cations organiques OCT2. En outre, le temsavir n'a pas causé d'induction des enzymes CYP in vitro.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du temsavir
Le temsavir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais non de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Sa biotransformation en deux métabolites, le BMS-646915 et le BMS-930644, est médiée par des estérases non identifiées (36,1%) et par l'enzyme CYP3A4 (21,2%). L'exposition au temsavir peut être influencée par les modulateurs de l'activité du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP.
Administration concomitante contre-indiquée
Inducteurs puissants du CYP3A4
Une réduction significative des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée lorsque le fostemsavir était administré en même temps que la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. La co-administration de fostemsavir avec d'autres inducteurs puissants du CYP3A peut également entraîner des réductions sensibles des concentrations plasmatiques de temsavir et pourrait entraîner une diminution de la réponse virologique (voir Contre-indications).
Administration concomitante déconseillée
Grazoprévir
Le temsavir peut élever les concentrations plasmatiques de grazoprévir à un niveau cliniquement significatif, une conséquence de l'inhibition de l'OATP1B1/3 par le temsavir (voir Mises en garde et précautions).
Autres interactions
Inducteurs modérés du CYP3A4
Une réduction des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée lorsque le fostemsavir était administré en même temps que des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. rifabutine et étravirine). Des données cliniques limitées relatives à l'efficacité du temsavir co-administré avec l'étravirine semblent indiquer que la réponse virologique n'est pas affectée négativement.
On ne dispose pas de données concernant l'utilisation concomitante d'autres inducteurs modérés. C'est pourquoi, une influence de ceux-ci sur la réponse virologique ne peut être exclue. La nécessité d'une co-administration devra donc faire l'objet d'un examen attentif.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Le risque de torsade de pointes peut être augmenté par l'administration concomitante de Rukobia avec un médicament connu pour comporter un tel risque (voir Mises en garde et précautions). Utilisez Rukobia avec prudence si vous l'associez à des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes.
Inhibiteurs du CYP3A
D'après les résultats des études cliniques évaluant les interactions médicamenteuses avec le cobicistat et le ritonavir, le fostemsavir peut être administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la BCRP et/ou de la P-gp (p.ex. clarithromycine, itraconazole, posaconazole et voriconazole) sans adaptation posologique.
Le tableau 1 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Ce tableau indique le rapport entre les moyennes géométriques («geometric mean ratio», GMR) des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés, avec des intervalles de confiance (IC) à 90%. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sévères ou de perte d'efficacité.
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments
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Principe actif selon domaine thérapeutique
(schéma posologique)
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Effets sur la concentration du médicament
GMR (IC à 90%)
(mécanisme d'interaction possible)
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Recommandation pour la co-administration
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Principes actifs antiviraux contre le VIH-1
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Inhibiteurs d'entrée: maraviroc (MVC)
(300 mg 2x par jour)
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Temsavir
Cmax 1,13 (0,962, 1,32)
ASC 1,10 (0,993, 1,23)
Cτ 0,901 (0,691, 1,17)
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
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MVC
ASC 1,25 (1,08, 1,44)
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Cmax 1,01 (0,844, 1,20)
Cτ 1,37 (1,26, 1,48)
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Inhibiteur de l'intégrase: raltégravir (RAL)
(400 mg 2x par jour)
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Temsavir ↔*
RAL ↔*
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
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Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse:
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Temsavir ↓
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éfavirenz (EFV)
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Cette interaction n'a pas été étudiée
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Effet attendu: réduction de l'exposition au temsavir
(induction des enzymes du CYP3A)
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L'éfavirenz devrait faire diminuer les concentrations plasmatiques de temsavir. Aucune adaptation posologique n'est recommandée, mais la nécessité d'une co-administration doit faire l'objet d'un examen attentif (voir Autres interactions/Inducteurs modérés du CYP3A4).
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Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse: étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés
(200 mg 2x par jour)
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Temsavir
ASC 0,502 (0,442, 0,571)
Cmax 0,516 (0,454, 0,587)
Cτ 0,483 (0,324, 0,720)
(induction des enzymes du CYP3A)
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L'étravirine a fait baisser la concentration plasmatique du temsavir. Cette baisse est sans signification clinique, les données étant limitées. Aucune adaptation posologique n'est recommandée.
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ETR
ASC 1,11 (1,05, 1,17)
Cmax 1,11 (1,04, 1,19)
Cτ 1,14 (1,08, 1,21)
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Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse:
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Temsavir ↓
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névirapine (NVP)
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Cette interaction n'a pas été étudiée
Effet attendu: réduction de l'exposition au temsavir
(induction des enzymes du CYP3A)
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La névirapine devrait faire diminuer les concentrations plasmatiques de temsavir. Aucune adaptation posologique n'est recommandée, mais la nécessité d'une co-administration doit faire l'objet d'un examen attentif (voir Autres interactions/Inducteurs modérés du CYP3A4).
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Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse: ténofovir (TDF)
(300 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 1,00 (0,910,1,11)
Cmax 0,986 (0,861, 1,13)
Cτ 1,13 (0,773, 1,66)
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
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TDF
ASC 1,19 (1,12, 1,25)
Cmax 1,18 (1,12, 1,25)
Cτ 1,28 (1,20, 1,38)
(inhibition de la P-gp et/ou de la BCRP)
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Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse:
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TAF ↑
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Veuillez lire les informations professionnelles complètes concernant les adaptations posologiques des médicaments à base de TAF s'ils sont co-administrés.
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Ténofovir alafénamide (TAF)
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Cette interaction n'a pas été étudiée
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Effet attendu: Le temsavir devrait faire augmenter les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide
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(inhibition de l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP)
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Potentialisateur
pharmacocinétique (booster): cobicistat (COBI)
(150 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 1,93 (1,75, 2,12)
Cmax 1,71 (1,54, 1,90)
Cτ 2,36 (2,03, 2,75)
(inhibition des enzymes du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP)
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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Potentialisateur
pharmacocinétique:
ritonavir
(100 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 1,45 (1,29, 1,61)
Cmax 1,53 (1,31, 1,79)
Cτ 1,44 (1,00, 2,08)
(inhibition des enzymes du CYP3A et de la P-gp)
RTV ↔
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
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Inhibiteurs de protéase: atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV)
(300 mg/100 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 1,54 (1,44, 1,65)
Cmax 1,68 (1,58, 1,79)
Cτ 1,57 (1,28, 1,91)
(inhibition des enzymes du CYP3A et de la P-gp)
ATV
ASC 1,09 (1,03, 1,15)
Cmax 1,03 (0,963, 1,10)
Cτ 1,19 (1,10, 1,30)
RTV
ASC 1,07 (1,03, 1,10)
Cmax 1,02 (0,957, 1,09)
Cτ 1,22 (1,12, 1,32)
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
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Inhibiteurs de protéase: darunavir (DRV)/cobicistat
(800 mg/150 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 1,97 (1,78, 2,18)
Cmax 1,79 (1,62, 1,98)
Cτ 2,24 (1,75, 2,88)
(inhibition des enzymes du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP)
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteurs de protéase: darunavir (DRV)/ ritonavir
(600 mg/100 mg 2x par jour)
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Temsavir
ASC 1,63 (1,42, 1,88)
Cmax 1,52 (1,28, 1,82)
Cτ 1,88 (1,09, 3,22)
(inhibition des enzymes du CYP3A et de la P-gp)
DRV
ASC 0,944 (0,894, 0,996)
Cmax 0,983 (0,931, 1,04)
Cτ 0,948 (0,865, 1,04)
RTV
ASC 1,15 (0,992, 1,33)
Cmax 0,995 (0,856, 1,16)
Cτ 1,19 (1,06, 1,35)
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique s'il est co-administrés.
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Inhibiteurs de protéase: darunavir (DRV)/ ritonavir
+ étravirine
(600 mg/100 mg/200 mg 2x par jour)
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Temsavir
ASC 1,34 (1,17, 1,53)
Cmax 1,53 (1,32, 1,77)
Cτ 1,33 (0,980, 1,81)
Darunavir
ASC 0,938 (0,888, 0,991)
Cmax 0,954 (0,903, 1,01)
Cτ 0,881 (0,769, 1,01)
Ritonavir
ASC 1,09 (0,979, 1,22)
Cmax 1,14 (0,960, 1,35)
Cτ 1,07 (0,972, 1,17)
Étravirine
ASC 1,28 (1,20, 1,36)
Cmax 1,18 (1,10, 1,27)
Cτ 1,28 (1,18, 1,39)
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Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique s'il est co-administrés.
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Autres principes actifs
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Enzalutamide (inhibiteur du récepteur des androgènes)
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Temsavir ↓
Pas d'études
Effet attendu: réduction significative de l'exposition au temsavir, consécutive à une puissante induction du CYP3A
(induction des enzymes du CYP3A)
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L'utilisation concomitante de fostemsavir est contre-indiquée.
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Antiépileptiques:
carbamazépine
phénytoïne
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Temsavir ↓
Pas d'études
Effet attendu: réduction significative de l'exposition au temsavir, consécutive à une puissante induction du CYP3A
(induction des enzymes du CYP3A)
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L'utilisation concomitante de fostemsavir est contre-indiquée.
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Antinéoplasiques:
mitotane
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Temsavir ↓
Pas d'études
Effet attendu: réduction significative de l'exposition au temsavir, consécutive à une puissante induction du CYP3A
(induction des enzymes du CYP3A)
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L'utilisation concomitante de fostemsavir est contre-indiquée.
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Buprénorphine/naloxone
(8/2 à 24/6 mg 1x par jour)
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Buprénorphine
ASC 1,30 (1,17, 1,45)
Cmax 1,24 (1,06, 1,46)
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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Norbuprénorphine
ASC 1,39 (1,16, 1,67)
Cmax 1,24 (1,03, 1,51)
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Méthadone (40 – 120 mg 1x par jour)
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Méthadone
R-méthadone
ASC 1,13 (1,07, 1,19)
Cmax 1,15 (1,11, 1,20)
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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S-méthadone
ASC 1,15 (1,09, 1,21)
Cmax 1,15 (1,10, 1,19)
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Antagonistes des récepteurs H2: famotidine
(dose unique de 40 mg administrée 2 h avant le fostemsavir)
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Temsavir
ASC 1,04 (0,867, 1,25)
Cmax 1,01 (0,845, 1,21)
Cτ 0,903 (0,636, 1,28)
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association à des médicaments qui élèvent le pH gastrique.
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Contraceptifs oraux:
éthinylestradiol (EE) (30 µg 1x par jour)
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EE
ASC 1,40 (1,29, 1,51)
Cmax 1,39 (1,28, 1,51)
(inhibition des enzymes du CYP et/ou de la BCRP)
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Dans les traitements hormonaux comprenant de l'éthinylestradiol, la dose totale d'éthinylestradiol ne doit pas dépasser 30 μg par jour.
La prudence s'impose en particulier chez des patients présentant des facteurs supplémentaires de risque d'événements thromboemboliques (voir
Mises en garde et précautions).
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Acétate de noréthindrone (NE)
(1,5 mg 1x par jour)
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NE
ASC 1,08 (1,03, 1,14)
Cmax 1,08 (1,01, 1,16)
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'acétate de NE.
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Rifabutine (300 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 0,698 (0,642, 0,760)
Cmax 0,732 (0,647, 0,829)
Cτ 0,594 (0,461, 0,766)
(induction des enzymes du CYP3A)
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La rifabutine a fait baisser la concentration plasmatique du temsavir. Aucune adaptation posologique n'est recommandée, mais la nécessité d'une co-administration doit faire l'objet d'un examen attentif (voir Autres interactions/Inducteurs modérés du CYP3A4).
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Rifabutine + ritonavir
(150 mg/100 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 1,66 (1,52, 1,81)
Cmax 1,50 (1,38, 1,64)
Cτ 2,58 (1,95, 3,42)
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Le ritonavir co-administré avec a rifabutine a augmenté la concentration plasmatique du temsavir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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Rifampicine (600 mg 1x par jour)
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Temsavir
ASC 0,181 (0,163, 0,200)
Cmax 0,241 (0,208, 0,279)
(induction des enzymes du CYP3A)
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L'administration concomitante de fostemsavir et de rifampicine est contre-indiquée.
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Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase:
Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)
Atorvastatine
Pitavastatine
Fluvastatine
Simvastatine
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Rosuvastatin
AUC 1.69 (1.44, 1.99)
Cmax 1.78 (1.52, 2.09)
(inhibition de l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP)
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Administrer la dose initiale la plus faible possible de rosuvastatine en surveillant attentivement les effets indésirables associés aux statines.
Bien que non étudié, il convient d'initier les autres statines qui sont substrats de l'OATP1B1/3 et/ou de la BRCP par la posologie initiale la plus faible en surveillant avec précaution les effets indésirables associés aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase.
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Pravastatine
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Pravastatine ↔
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Bien qu'il n'y ait aucune étude à ce sujet, on ne s'attend pas à des hausses cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de pravastatine, vu que celle-ci n'est pas un substrat de la BCRP. Une adaptation posologique ne devrait pas être nécessaire.
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Antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C (HCV DAA):
elbasvir/grazoprévir
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Grazoprévir ↑
Pas d'études.
Effet attendu: le temsavir pourrait faire augmenter les concentrations plasmatiques de grazoprévir à un niveau cliniquement significatif, une conséquence de l'inhibition de l'OATP1B1/3 par le temsavir
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L'administration concomitante de fostemsavir et d'elbasvir/grazoprévir n'est pas recommandée, car de plus hautes concentrations de grazoprévir accroissent le risque d'élévations de l'ALAT.
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Sofosbuvir
Lédipasvir
Velpatasvir
Voxilaprévir
Ombitasvir
Paritaprévir
Dasabuvir
Glécaprévir
Pibrentasvir
Daclatasvir
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HCV DAA ↑
Pas d'études
Le temsavir pourrait faire augmenter les concentrations plasmatiques d'autres HCV DAA.
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Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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Abréviations: ↑ = hausse; ↓ = baisse; ↔ = pas de changement significatif; ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps; Cmax= concentration maximale mesurée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle posologique.
* = obtenu par comparaisons inter-études avec des données pharmacocinétiques historiques.
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