Pharmacocinétique

Entre les patients sains et les patients infectés par le VIH, les propriétés pharmacocinétiques du temsavir après administration de fostemsavir sont comparables. Dans toutes les études de phase I chez des sujets sains, la variabilité interindividuelle (% du CV) se situait entre 22% et 50% pour la Cmax et l'ASC du temsavir plasmatique et entre 50% et 127% pour la Cτ . Cette variabilité était d'une ampleur comparable chez les patients infectés par le VIH (le % du CV de la Cmax et de l'ASC du temsavir plasmatique se situait entre 20,5% et 63% et celui de la Cτ entre 20% et 165%). La variabilité interindividuelle de la clairance orale et du volume central oral de distribution estimée à partir de l'analyse pharmacocinétique d'une population de sujets sains de certaines études de phase I et de patients infectés par le VIH-1 était respectivement de 43% et 48%.
Absorption
Le fostemsavir est une prodrogue dotée d'une bonne solubilité qui est métabolisée en temsavir par la phosphatase alcaline à la surface luminale de l'intestin grêle. Les concentrations plasmatiques de fostemsavir se situaient pour la plupart (98-99%) sous le seuil de détection après administration orale. Le métabolite actif temsavir est rapidement absorbé et atteint des pics de concentration plasmatique après une période médiane (Tmax) de deux heures après l'administration (à jeun).
La biodisponibilité absolue du temsavir était de 26,9% après administration orale d'une dose unique de 600 mg de fostemsavir.
Après administration orale, l'exposition au temsavir plasmatique (Cmax et ASC) a augmenté dans une mesure légèrement disproportionnée par rapport à la dose dans la plage comprise entre 600 mg et 1800 mg de fostemsavir. Le temsavir est absorbé au niveau de l'intestin grêle et du cæcum/du côlon ascendant proximal.
Le tableau 9 indique les paramètres pharmacocinétiques après administration de doses orales multiples de 600 mg de fostemsavir 2x par jour chez des adultes sains et des patients adultes infectés par le VIH-1 lourdement prétraités.
Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du temsavir après plusieurs administrations orales de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour

a Avec un repas standard.
b Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population avec ou sans prise de nourriture, en association avec d'autres agents antirétroviraux. CV = coefficient de variation.
Influence de la prise d'aliments
La biodisponibilité (ASC) du temsavir n'a pas été influencée par un repas standard (d'env. 423 kcal et contenant 36% de graisses), mais a augmenté de 81% à la prise d'un repas riche en graisses (env. 985 kcal, 60% de graisses). Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Indépendamment de la teneur en calories et en matières grasses, la prise de nourriture n'avait pas d'influence sur la Cmax plasmatique du temsavir.
Distribution
D'après des données obtenues in vivo, le temsavir se lie dans une proportion de 82-88% aux protéines plasmatiques humaines. L'albumine sérique humaine est la protéine qui contribue le plus à la liaison du temsavir aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du temsavir à l'état d'équilibre (Vee) après administration par voie intraveineuse est estimé à 29,5 l. Le rapport sang/plasma de la Cmax totale radiomarquée au carbone était d'environ 0,74, une valeur indicative d'une association minimale du temsavir ou de ses métabolites aux érythrocytes.
Métabolisme
Le temsavir subit un métabolisme extensif, ce qui se traduit dans le fait que seule 3% de la dose administrée est retrouvée sous forme de temsavir non modifié dans les urines ou les selles humaines.
In vivo, le temsavir est principalement métabolisé par l'hydrolyse des estérases en BMS-646915 et d'autres métabolites secondaires (36,1% de la dose administrée) et accessoirement par des voies oxydatives induites par le CYP3A4 en BMS-930644 et d'autres métabolites secondaires (21,2% de la dose administrée). D'autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir le CYP3A4 contribuent à l'élimination de 7,2% de la dose administrée. La glucuronidation est une voie métabolique mineure (<1% de la dose administrée).
Le BMS-646915 (produit par hydrolyse) et le BMS-930644 (produit par N-désalkylation) sont les principaux métabolites dans le plasma.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale du temsavir est d'environ 11 heures. La clairance plasmatique du temsavir après administration intraveineuse était de 17,9 l/h et la clairance apparente (CL/F) après administration orale s'élevait à 66,4 l/h.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de 14C-fostemsavir dans la cadre d'une étude de bilan massique chez l'être humain, la radioactivité a été retrouvée, principalement sous forme de métabolites, à raison 51% dans les urines et de 33% dans les selles. La clairance biliaire comptait pour 5% de la dose radioactive en raison des limites posées à la collecte de bile (trois à huit heures post-administration) dans le cadre de cette étude. Cela indique que l'excrétion biliaire ne représente qu'une faible partie de l'élimination par voie fécale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au temsavir après une seule dose de 600 mg de fostemsavir ont été évalués dans le cadre d'une étude menée en ouvert chez 30 patients adultes présentant une fonction hépatique normale (n=12) ou une insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh A, n=6), modérée (score Child-Pugh B, n=6) ou sévère (score Child-Pugh C, n=6). L'exposition au temsavir total et non lié augmentait avec le degré de sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les valeurs d'ASC du temsavir non lié sont augmentées d'un facteur 1,3, 1,6 et 2,2, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. La fraction libre du temsavir plasmatique était plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (23%) que chez ceux ayant une fonction hépatique normale (18%) ou une insuffisance hépatique légère (20%) ou modérée (18%).
Troubles de la fonction rénale
Les effets d'une insuffisance rénale sur l'exposition au temsavir après administration d'une dose unique de 600 mg de fostemsavir ont été examinés dans une étude ouverte incluant 30 sujets adultes ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale avec astreinte à l'hémodialyse (n=6 par groupe). La fonction rénale était classée comme suit sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, en ml/min/1,73 m2): 60 ≤DFGe ≤89 (légère), 30 ≤DFGe <60 (modérée), DFGe <30 (sévère et IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) sous hémodialyse). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs d'ASC du temsavir non lié sont augmentées d'un facteur 1,66, 1,12, 1,15 et 1,32, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère et terminale sous dialyse (IRCT). La fraction libre du temsavir plasmatique était plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (19%) que chez ceux ayant une fonction rénale normale (12%) ou une insuffisance rénale légère (12%), modérée (13%) ou terminale (16%). Le fostemsavir peut être administré aux patients atteints d'IRCT sans tenir compte de l'heure de l'hémodialyse, vu que l'élimination du temsavir par hémodialyse s'est avérée assez lente. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 12,3% de la dose administrée. Une hémodialyse initiée 4 heures après l'administration de temsavir était associée à une élévation moyenne de 46% de la Cmax du temsavir plasmatique total et à une réduction moyenne de l'ASC de 11% par rapport à la pharmacocinétique sans hémodialyse.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population à partir des données de patients adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au temsavir. On ne dispose que de données pharmacocinétiques limitées sur le temsavir chez les sujets de plus de 65 ans. Sur les 764 sujets inclus dans l'analyse, 11 (1,4%) étaient âgés de ≥65 ans. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Mises en garde et précautions).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du temsavir n'a pas été évaluée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 sujets inclus dans l'analyse, 216 (28%) étaient des femmes.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 personnes incluses dans l'analyse, 490 (64%) étaient caucasiennes, 177 (23%) noires/afro-américaines, 5 (1%) étaient asiatiques et 92 (12%) d'une autre origine ethnique.
Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C
On ne dispose que de données pharmacocinétiques limitées sur le temsavir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Sur les 364 sujets pour lesquels on disposait de données pharmacocinétiques sur le temsavir dans l'étude de phase III, 29 (8%) étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C.