Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle pour l'ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre 20 et 40%, et entre 30 à 65% pour la Cτ. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Après une administration à jeun, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de DTG administrée sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition similaire à celle observée avec une dose de 50 mg de DTG administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de DTG administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition comparable à celle observée avec une dose de 40 mg de DTG administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé pelliculé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés pelliculés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnel des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture. Les aliments ont conduit à une absorption supérieure, mais ralentie. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas: des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir de 34%, 41% et 66%, augmenté la Cmax de 46%, 52% et 67%, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (>99%) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Effets pharmacodynamiques»).
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53 pourcent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31 pourcent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudié.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) en comparaison à des témoins sains. L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir. Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique des comprimés pelliculés de Tivicay et des comprimés dispersibles de Tivicay chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥4 semaines à < 18 ans, a été évaluée dans le cadre de deux études encore en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). Le tableau 10 fournit un aperçu de l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre aux doses correspondant à la catégorie de poids.
Tableau 10: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du DTG après administration du DTG aux doses correspondant à la catégorie de poids chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1

CD=comprimé(s) dispersible(s)
CP=comprimé pelliculé
a La biodisponibilité des CD de DTG correspond ~ à 6 fois celle des CP de DTG.
b Âge < 6 mois
c Âge ≥6 mois
d Poids compris entre ≥20 et < 25 kg
Polymorphismes génétiques
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), la disponibilité systémique du dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Appartenance ethnique
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'ethnie sur l'exposition au dolutégravir.
La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.