Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX22
Mécanisme d'action
Le selpercatinib, du groupe des petites molécules, est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase RET (Rearranged during transfection). Le selpercatinib inhibe le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0.92 nM et 67.8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Le selpercatinib a été 250 fois plus sélectif pour RET que pour 98% d'environ 300 kinases, y compris VEGFR2; ce résultat a été obtenu dans des études précliniques. Dans des tests cellulaires, le selpercatinib a inhibé RET à des concentrations environ 60 fois plus basses que le FGFR1 et 2 et à des concentrations environ 8 fois plus basses que le VEGFR3.
Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité antitumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité antitumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie intracrânienne.
Pharmacodynamique
Electrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, une analyse exposition-réponse a montré que des concentrations supra-thérapeutiques pouvaient entraîner une élévation du QTc > 20 ms.
Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou un ajustement de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
L'efficacité de Retsevmo a été évaluée chez des patients adultes atteints de NSCLC avancé présentant une fusion du gène RET ou de cancer de la thyroïde (CMT) avec une mutation du gène RET et une fusion du gène RET, avec ou sans traitement standard antérieur de première ligne, qui ont été inclus dans l'étude clinique de phase 1/2 , multicentrique, ouverte, à bras unique: l'étude clinique LIBRETTO-001.
Les patients de la phase 1 et de la phase 2 présentaient une progression sous traitement standard, ne toléraient pas le traitement standard ou ne recevaient pas de traitement standard.
Les patients présentant des métastases du SNC pouvaient être inclus dans l'étude, pour autant qu'ils fussent stables, tandis que les patients présentant des tumeurs primaires symptomatiques du SNC, des métastases, une carcinomatose leptoméningée ou une compression de la moelle épinière ont été exclus. Les patients présentant une mutation pilote primaire connue, à l'exception de RET, une maladie cardiocirculatoire active cliniquement significative ou un infarctus du myocarde dans leur anamnèse, un intervalle QTcF > 470 ms ont été exclus.
Dans la section de phase 2 de l'étude, les patients ont reçu Retsevmo 160 mg par voie orale deux fois par jour, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à une progression. La présence d'une modification du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux par le séquençage de nouvelle génération (NGS), par amplification en chaîne par polymérase (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Les critères majeurs de l'efficacité ont été le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), déterminés par un comité de revue indépendant travaillant en aveugle (blinded independent review committee, BIRC) suivant les critères RECIST v1.1.
Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET naïf de traitement
LIBRETTO-431
L'efficacité de Retsevmo dans le traitement du NSCLC présentant une fusion du gène RET a été examinée dans l'étude LIBRETTO-431, une étude ouverte, randomisée, multicentrique de phase 3 visant à comparer le selpercatinib avec un traitement à base de platine et de pémétrexed, avec ou sans pembrolizumab, chez des patients atteints d'un NSCLC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET. Des patients adultes présentant un NSCLC localement avancé ou métastatique non résécable et confirmé à l'histologie, qui n'avaient pas reçu antérieurement de traitement systémique pour la maladie métastatique étaient élligibles. Des patients recevant un traitement adjuvant ou néoadjuvant ont été également inclus, si la dernière administration du traitement systémique remontait à au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients présentant une histologie d'épithélium squameuxet les patients ayant présenté une maladie cardiovasculaire, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, un intervalle QTc > 470 ms, ou recevant une médication associée dont on sait qu'elle cause un allongement de QTc, ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou un traitement à base de platine et de pémétrexed, avec ou sans pembrolizumab. La présence d'une modification du gène RET a été déterminée de manière prospective par le séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par amplification en chaîne par polymérase (PCR). Les patients ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie de l'Est vs. autres), du statut en termes de métastatisation du SNC évaluée par le médecin investigateur au début de l'étude (absente ou inconnue vs. présente) et du fait que le médecin investigateur avait envisagé (avant la randomisation) un traitement du patient avec ou sans pembrolizumab.
Le critère primaire d'efficacité était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), déterminée sur la base des critères RECIST 1.1 par un comité indépendant travaillant en aveugle (blinded, independent review committee, BICR). La PFS a été déterminée de façon séquentielle, tout d'abord dans la population des patients chez lesquels le médecin investigateur avait envisagé d'utiliser le pembrolizumab (ITT-pembrolizumab) lorsqu'ils ont été randomisés dans le groupe témoin, et ensuite dans l'ensemble de la population ITT. Au nombre des critères d'efficacité secondaires soumis à un contrôle d'erreur figurait la survie globale (overall survival, OS).
L'âge médian des patients de la population ITT était de 62.5 ans (intervalle: de 31 à 87 ans). 54.8% des patients étaient des femmes. 40.2% des patients étaient blancs, 57.4% asiatiques, 0.8% noirs. 67.4% n'avaient jamais fumé. Dans la population ITT, 93.5% des patients présentaient une maladie métastatique, 19.5% des patients avaient des métastases dans le SNC au début de l'étude. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96.9%) ou de 2 (3.1%). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (46.0%), suivi de CCDC6 (9.6%).
Sur les 261 patients qui ont été inclus dans la population Intention-to-treat (ITT) de l'étude LIBRETTO-431 et qui ont été randomisés, 212 ont été stratifiés dans la population ITT-pembrolizumab. Dans la population ITT-pembrolizumab, 129 patients ont reçu le selpercatinib, tandis que 83 patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine et de pémétrexed avec le pembrolizumab.
L'âge médian des patients inclus dans la population ITT-pembrolizumab était de 61.5 ans (intervalle de 31 à 84 ans). 53.3% des patients étaient des femmes. 41.3% des patients étaient blancs, 56.3% asiatiques et 1% noirs. 67.9% n'avaient jamais fumé. Dans la population ITT-pembrolizumab, 93% des patients présentaient une maladie métastatique, 20.3% avaient des métastases dans le SNC au début de l'étude. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96.7%) ou de 2 (3.3%). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (44.8%), suivi de CCDC6 (9.9%). L'étude a rempli le critère primaire d'efficacité (amélioration de la PFS) dans la population ITT-pembrolizumab et dans la population ITT.
Au moment de l'évaluation intermédiaire de l'efficacité prévue au préalable (état: mai 2023) dans la population ITT, la médiane de la survie sans progression était de 24.84 mois (intervalle de confiance [IC] à 95%: 17.31, non évaluable [NE]) avec le selpercatinib et de 11.17 mois (IC à 95%: 8.77-16.76) dans le bras témoin, avec un Hazard-Ratio (HR) pour la progression ou la mort de 0.482 (IC à 95%: 0.331-0.700; p=0.0001).
Au moment de l'évaluation intermédiaire de l'efficacité prévue au préalable (état: mai 2023) dans la population ITT-pembrolizumab, la médiane de la survie sans progression était de 24.84 mois (IC à 95%: 16.89, NE) avec le selpercatinib et de 11.17 mois (IC à 95%: 8.7716.76) avec le traitement de contrôle (Hazard-Ratio pour la progression ou la mort de 0.465; IC à 95%: 0.309-0.699; P=0.0002).
L'OS au moment de l'analyse primaire de la PFS n'était pas mature. Au moment d'une analyse descriptive intermédiaire de l'OS (01 mai 2024) (43 % des événements d'OS préalablement fixés qui sont requis pour une analyse finale), 75 événements ont été observés dans les deux bras de la population ITT (49 (31% de l'ITT) dans le bras du selpercatinib et 26 (25%) dans le bras témoin) et le HR était de 1.259 ([IC à 95 %: 0.777-2.040]).
Figure 1. LIBRETTO-431: Diagramme de Kaplan-Meier de l'OS (évaluation BICR, population ITT)

Abbreviations: CI = confidence interval; HR = hazard ratio; TRT A = Selpercatinib; TRT B = Carboplatin or Cisplatin+Pemetrexed+/-Pembrolizumab.
*a HR - IWRS stratified hazard ratio from Cox proportional hazard model and 95% CI of TRT A versus TRT B.
*b Log-rank IWRS stratified p-value(2-sided) for comparison of TRT A versus TRT B
Date du cut-off: 01 mai 2024
Sur les 68 patients inclus dans le bras témoin chez qui la maladie a progressé, 50 patients (74 %) ont reçu du selpercatinib lors de la progression.
Sur les 71 patients inclus dans le bras du selpercatinib qui ont présenté une progression de la maladie, 16 (23 %) ont reçu une chimiothérapie et/ou des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et 44 (62 %) ont poursuivi le traitement avec le selpercatinib.
Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET antérieurement traité
Au total, 247 patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET qui ont été inclus dans l'étude LIBRETTO-001 avaient été traités antérieurement par une chimiothérapie à base de platine. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 56.7% des patients étaient des femmes. 43.7% des patients étaient blancs, 47,8 % étaient asiatiques, 4,9 % étaient noirs et 66,8 % n'avaient jamais fumé. La majorité des patients (98.8%) avaient une maladie métastatique lors de l'inclusion dans l'étude et 31,2 % avaient des métastases du SNC au début de l'étude, selon les indications du médecin investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (97.1%) ou de 2 (2.8%). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61.9%), suivi de CCDC6 (21.5%) et de NCOA4 (2.0%). Deux patients avaient un NSCLC localement avancé, un patient avait un NSCLC de l'épithélium squameux. Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 15) et 43.3% des patients (n=107/247) avaient reçu 3 traitements systémiques ou davantage. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PDL1 (58.3%), des inhibiteurs multikinase (MKI) (31.6%) et des taxanes (34.8%). 41.3% des patients avaient reçu un autre traitement systémique.
En date du 13 janvier 2023, dans la population de patients élligibles pour l'analyse de l'efficacité (patients qui avaient reçu précédemment une chimiothérapie à base de platine et qui avaient terminé au moins 6 mois d'observation dans l'étude LIBRETTO-001, n=247), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) était de 61.5% (IC à 95%: 55.2-67.6) et la durée médiane de réponse était de 31.6 mois (IC à 95%: 20.4-42.3) pour une durée d'observation médiane de 39.52 mois.
Patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présentant une mutation du gène RET et n'ayant jamais reçu de vandetanib ni de cabozantinib
LIBRETTO-531
L'efficacité de Retsevmo dans le traitement du CMT présentant une fusion du gène RET a été examinée dans l'étude LIBRETTO-531, une étude ouverte, randomisée, multicentrique de phase 3 visant à comparer le selpercatinib au cabozantinib ou au vandetanib, selon la décision du médecin investigateur, chez des patients atteints de CMT progressif avancé présentant une fusion du gène RET et qui n'avaient pas reçu d'inhibiteurs de kinase. Ont été inclus des patients adultes ou
adolescents atteints de CMT localement avancé ou métastatique, confirmé à l'histologie, non résécable, et n'ayant pas été traités au préalable avec un inhibiteur de kinase.
Les patients devaient présenter lors de la sélection une maladie en progression à la radiologie, selon les critères RECIST 1.1, par rapport à une image prise au cours des 14 derniers mois. Les patients ayant présenté une maladie cardiovasculaire, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, un intervalle QTc > 470 ms, ou recevant une médication associée dont on sait qu'elle cause un allongement de QTc, ont été exclus de l'étude.
Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou, selon le choix du médecin investigateur, du cabozantinib (140 mg une fois par jour) ou du vandetanib (300 mg une fois par jour). La présence d'une modification du gène RET a été déterminée de manière prospective par le séquençage de nouvelle génération (NGS) ou l'amplification en chaîne par polymérase (PCR). Les patients ont été stratifiés en fonction de la mutation du gène RET (M918T vs. autres mutations) et du traitement envisagé lors de la randomisation dans le bras témoin (cabozantinib vs. vandetanib). Le critère primaire d'efficacité était la PFS selon les critères RECIST 1.1, évaluée par BIRC. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la survie sans échec du traitement (treatment-failure-free survival, TFFS) et la tolérance comparée. Les autres critères secondaires d'efficacité incluaient l'OS.
Sur les 291 patients de la population Intention-to-treat (ITT) qui ont été inclus et randomisés dans l'étude LIBRETTO-531, 193 ont été randomisés dans le bras du selpercatinib et 98 dans le bras témoin. Sur les 98 patients randomisés dans le bras témoin, 73 ont été stratifiés pour le cabozantinib et 25 pour le vandetanib. L'âge médian des patients de la population ITT était de 55 ans (intervalle: de 12 à 84 ans). 37.1% des patients étaient des femmes. 69.4% des patients étaient blancs, 27.7% asiatiques et 2.9% noirs.
Lors de leur inclusion dans l'étude, la plupart des patients (77%) présentaient une maladie métastatique. 8.2 % des patients se trouvaient au stade M0 (c.-à-d. sans métastases à distance au moment de l'inclusion dans l'étude).
L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (98.3%) ou de 2 (1%). La mutation la plus fréquente était M918T (62.5%).
L'étude a satisfait le critère primaire d'efficacité, à savoir, une amélioration de la PFS dans la population ITT (date du cut-off 22 mai 2023).
Sur une durée d'observation médiane de 12 mois, la survie médiane sans progression avec le selpercatinib n'a pas été atteinte sur la base de l'évaluation centrale indépendante en aveugle, et elle s'est élevée à 16.8 mois (intervalle de confiance [IC] à 95%: 12.22-25.10) dans le groupe témoin (Hazard-Ratio pour la progression de la maladie ou la mort, 0.280; IC à 95%: 0.165-0.475; P<0.0001).
La durée médiane de la survie sans échec du traitement (TFFS) avec le selpercatinib n'était pas encore atteinte et elle s'élevait à 13.9 mois dans le groupe témoin (27 événements dans le bras du selpercatinib, 37 événements dans le bras rémoin, (HR 0.254; IC à 95%: 0.153-0.423; p<0.0001)).
Dans une évaluation ultérieure de l'OS avec date du cut-off au 11 mars 2024, 26 événements ont été observés dans les deux bras, 10 avec le selpercatinib et 16 dans le bras témoin, et le HR s'est élevé à 0.275 (IC à 95%: 0.124-0.608). Le HR de la PFS s'est élevé dans cette évaluation à 0.202 (IC à 95%: 0.128-0.320).
Efficacité chez des patients pédiatriques
Les preuves de l'efficacité et de la sécurité d'emploi du selpercatinib dans la population adolescente sont limitées. Seul un patient de moins de 18 ans atteint d'un CMT naïf de traitement a été inclus dans l'étude LIBRETTO-531 et on dispose au total des résultats de trois patients de l'étude LIBRETTO-001, dont deux étaient atteints d'un CMT naïf de traitement. En outre, des résultats d'un total de 14 patients pédiatriques atteints de CMT provenant de l'étude LIBRETTO-121 de phase 1/2 sont inclus. L'ORR pour les patients atteints de CMT dans LIBRETTO-121 était de 42.9% (IC à 95%: 17,7%-71.1%) dans la population de patients atteints de CMT présentant une mutation du gène RET (n=14) et de 60% (IC à 95%: 26.2-87.8) dans la population de patients atteints de cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET (n=10), par rapport à l'ORR chez les adultes (77.5% chez les patients atteints de CMT présentant une mutation du gène RET (n=117) et 89.2% chez les patients atteints de cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET (n=58)).
Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET antérieurement traité
Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET qui avaient été traités antérieurement avec une thérapie systémique autre que de l'iode radioactif et qui ont été inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients (en date du 13 janvier 2023) ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. Les 41 patients avaient reçu un traitement systémique antérieur et 31 patients avaient également reçu un traitement à l'iode radioactif.
Parmi les 41 patients prétraités inclus dans l'analyse primaire, les histologies suivantes ont été observées: papillaire (n=31), peu différencié (n=5), anaplasique (n=4) et cellules de Hürthle (n=1).
L'âge médian était de 58 ans (intervalle: de 25 à 88 ans). 43.9% des patients étaient des hommes. 58.5% des patients étaient blancs, 29.3% asiatiques et 7.3% noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (92.7%) ou de 2 (7.3%). 100% des patients avaient une maladie métastatique.
Les patients avaient auparavant reçu un nombre médian de 3 traitements systémiques (intervalle: 1 - 7). Les traitements préalables les plus fréquents incluaient l'iode radioactif (73.2%), les MKI (85.4%) et 9.8% avaient reçu d'autres traitements systémiques.
Dans l'ensemble d'analyse primaire, qui incluait 41 patients avec un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 85.4% (IC à 95%: 70.8-94.4) et la durée médiane de réponse était de 26.7 mois (IC à 95%: 12.1-NM) pour un temps d'observation médian de 33.87 mois
Dans la population de patients avec un cancer de la thyroïde peu différencié (n=5), l'ORR était de 100% (IC à 95%: 47,82-100). Dans la population de patients avec un cancer anaplasique de la thyroïde (n=4), l'ORR était de 75 % (19,41, 99,37). Le seul patient avec un cancer de la thyroïde à cellules de Hurthle a manifesté une réponse partielle.
Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET antérieurement traité
Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, qui ont été inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 152 patients avaient été traités précédemment avec le cabozantinib et/ou le vandetanib et ont pu être suivis pendant au moins 6 mois de sorte qu'ils ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle: de 17 à 90 ans); 1 patient (0.7%) était âgé de <18 ans. 63.8% des patients étaient des hommes. 90.1% des patients étaient blancs, 1.3% asiatiques et 1.3% noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (92.7%) ou de 2 (7.2%). 98.0% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 152) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 27.6% (n = 42) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (65.1%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15.8%).
Chez les 152 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET traités antérieurement, le taux de réponse objective (ORR) était de 77.6% (70.2-84.0) et la durée médiane de réponse a été de 45.3 mois (IC à 95%: 33.6-NM) pour un temps d'observation médian de 38.3 mois.
Enfants et adolescents
Les preuves de l'efficacité et de la sécurité d'emploi du selpercatinib chez la population adolescente sont limitées. Des résultats d'un total de 14 patients pédiatriques atteints d'un CMT inclus dans l'étude LIBRETTO-121 de phase 1/2 ont été présentés. LIBRETTO-121 est une étude de phase 1/2 en cours menée chez des patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide avancée ou primaire du SNC, qui présentent une modification active du gène RET.
Le taux de réponse objective (ORR) dans la population présentant une mutation du gène RET (n=14) dans LIBRETTO-121 était de 42.9% (IC à 95%: 17,7%-71.1%).