Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Sauf indication contraire, l'incidence des effets indésirables qui ont été rapportés dans deux études ouvertes multicentriques à dose croissante de phase 1/2 (LIBRETTO-001 et LIBRETTO-121) et deux études comparatives ouvertes multicentriques randomisées de phase 3 (LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531), menées chez des patients traités avec le selpercatinib, a été évaluée de manière combinée et est résumée ci-dessous.
Les effets indésirables les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont les œdèmes, la diarrhée, la fatigue, l'hypertension artérielle, la sécheresse buccale, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), les éruptions cutanées, les douleurs abdominales, la constipation, la nausée, une élévation de la créatinine, les céphalées, les vomissements, les hémorragies et une diminution de l'appétit.
Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1.0%) sont la pneumonie (6.0%), les hémorragies (2.9%), les douleurs abdominales (2.3%), une baisse du sodium sanguin (2.1%), la diarrhée (1.6%), les vomissements (1.6%), la pyrexie (1,5 %), une élévation de la créatinine sanguine (1.5%), une hypersensibilité (1.4%), des infections des voies urinaires (1.4%), la nausée (1.2%), une élévation des valeurs d'ALAT (1.0%), une élévation des valeurs d'ASAT (1.0%) et la fatigue (1.0%).
L'arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 9.0% des patients, indépendamment de la relation au traitement avec Retsevmo.
Les effets indésirables ayant mené le plus souvent à un arrêt définitif (chez 3 patients ou plus) comprenaient: l'élévation de l'ALAT (0.6%), la fatigue (0.5%), l'élévation de l'ASAT (0.4%), une pneumonie (0.3%), l'élévation de la bilirubine sanguine (0.3%), allongement du QT à l'électrocardiogramme (0.2%), une hémorragie (0.2%), une hypersensibilité (0.2%) et une thrombocytopénie (0.2%).
Les effets indésirables rapportés chez 1241 patients traités par Retsevmo dans les études LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531 sont présentés ci-après.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de Système d'Organes MedDRA.
Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies urinairesa (17.7%, grade ≥3: 2.1%), pneumonieb (11.8%, grade ≥3: 6.3%).
Affections du système immunitairec
Fréquents: hypersensibilitéd.
Affections endocriniennes
Très fréquents: hypothyroïdie (15.6%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte d'appétit (20.4%, grade ≥3: 0.7%), baisse du magnésiumt (11.8%, grade ≥3: 0.3%), baisse du calcium (16.3%, grade ≥3: 2.5%), baisse de l'albumine (15.1%, grade ≥3: 0.9%), baisse du sodium (14.7%, grade ≥3: 6.9%), baisse du potassium (11.0%, grade ≥3: 2.2%).
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphaléese (26.5%, grade ≥3: 1.3%), vertigef (18.2%, grade ≥3: 0.4%).
Affections cardiaques
Très fréquents: allongement du QT à l'électrocardiogrammeg (19.7%, grade ≥3: 5.6%).
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertensionh (43.3%, grade ≥3: 20.0%), hémorragiesi (23.0%, grade ≥3: 3.2%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: chylothorax, pneumopathie interstitielle/pneumonitej.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhéek (46.7%, grade ≥3: 4.9%), sécheresse buccalel (40.9%, grade ≥3: 0.1%), douleurs abdominalesm (33.4%, grade ≥3: 2.4%) , constipation (30.6%, grade ≥3: 0.9%), nausée (29.3%,grade ≥3: 1.6%), vomissementsn (23.4%, grade ≥3: 2.2%), stomatiteo (16.7%, grade ≥3: 0.3%),.
Fréquents: ascite chyleusep.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanéeq (34.7%, grade ≥3: 1.1%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: une épiphysiolyse (Slipped Capital Femoral Epiphysis/Slipped Upper Femoral Epiphysis) (6.4%) a été observée chez des enfants et des adolescents traités avec le selpercatinib (n=47).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile (7.7%, grade ≥3: 0.3%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmesr (47.9%, grade ≥3: 1.2%), fatigues (44.0%, grade ≥3: 4.0%), pyrexie (18.4%, grade ≥3: 0.5%).
Affections hépato-biliairest
Très fréquents: élévation de l'ALAT (38.3%, grade ≥3: 12.9%), élévation de l'ASAT (39.4%, grade ≥3: 8.7%), élévation de la bilirubine totale (17.9%, grade ≥3: 1.6%), élévation de la phosphatase alcaline (14.6%, grade ≥3: 2.1%).
Affections du rein et des voies urinairest
Très fréquents: élévation de la créatinine (27.5%, grade ≥3: 2.3%).
Affections hématologiques et du système lymphatiquet
Très fréquents: baisse du nombre de lymphocytes (12.1%, grade ≥3: 4.9%), baisse du nombre de thrombocytes (16.8%, grade ≥3: 2.9%), baisse de l'hémoglobine (14.7%, grade ≥3: 2.9%), baisse du nombre de neutrophiles (13.1%, grade ≥3: 2.4%), baisse du nombre de leucocytes (16.3%, grade ≥3: 1.4%).
a Infections des voies urinaires inclut l'infection des voies urinaires, la cystite, l'urosepsis, l'infection à Escherichia des voies urinaires, la pyélonéphrite à Escherichia, l'infection rénale, des nitrites dans l'urine, la pyélonéphrite, l'uréthrite, l'infection bactérienne des voies urinaires et l'infection fongique urogénitale.
b Pneumonie inclut la pneumonie, l'infection pulmonaire, la pneumonie par aspiration, l'empyème, la consolidation pulmonaire, l'infection pleurale, la pneumonie bactérienne, la pneumonie à staphylocoques, la pneumonie atypique, l'abcès pulmonaire, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la pneumonie à pneumocoques, la pneumonie à virus respiratoire syncytial, l'épanchement pleural infectieux, et la pneumonie virale.
cLes réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (typiquement entre les jours 7 et 21).
d Hypersensibilité inclut hypersensibilité aux médicaments et hypersensibilité.
e Céphalées inclut céphalées, céphalées sinusales et céphalées de tension.
f Vertige inclut vertige, étourdissements, présyncope et vertige postural.
g Allongement du QT à l'électrocardiogramme inclut allongement du QT à l'électrocardiogramme et déviations de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
h Hypertension inclut hypertension et élévation de la tension artérielle.
i Hémorragie inclut épistaxis, hémoptysie, hématome, hématurie, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, hémorragie cérébrale, hématome traumatique, sang présent dans l'urine, hémorragie conjonctivale, ecchymose, saignement gingival, hématochézie, pétéchies, ampoule de sang, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, hémorragie anale, angine bulleuse hémorragique, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, saignement sous-cutané, saignement hémorroïdaire, hématome hépatique, hémorragie intra-abdominale, hémorragie buccale, hémorragie œsophagienne, hématome pelvien, hématome périorbitaire, hémorragie pharyngienne, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, saignement cutané, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie diverticulaire intestinale, hématome oculaire, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hépatique, hémorragie pharyngienne, hémorragie gastrointestinale inférieure, méléna, ménorragie, sang occulte positif, saignement après une intervention chirurgicale, saignement post-ménopausique, hémorragie rétinienne, hémorragie sclérale, hémorragie sous-durale, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie gastro-intestinale supérieure, saignement utérin, hématome au site d'une ponction vasculaire, hémarthrose et hématome, hémorragie artérielle, contusion oculaire, hémothorax, hématome sous-dural, hémorragie testiculaire, saignement de la trachée, International Normalized Ratio augmenté, temps partiel de thromboplastine activé prolongé, coagulopathie, baisse de l'hémoglobine, élévation des D-dimères de la fibrine et diminution du nombre de globules rouges sanguins.
j Pneumopathie interstitielle/pneumonite inclut pneumopathie interstitielle, pneumonite, pneumonite radique, pneumopathie restrictive, syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute Respiratory Distress Syndrome), alvéolite, bronchiolite, histiocytose à cellules de Langerhans, lésion pulmonaire après irradiation, infiltration pulmonaire et opalescence pulmonaire.
k Diarrhée inclut diarrhée, incontinence anale, urgence de la défécation, défécation fréquente et hypermotilité gastro-intestinale.
l Sécheresse buccale inclut sécheresse buccale et sécheresse de la muqueuse buccale.
m Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, gêne abdominale, douleur abdominale inférieure, douleur gastro-intestinale.
n Vomissement inclut vomissement, haut-le-cœur et renvoi
oStomatite inclut stomatite, ulcère buccal, inflammation de la muqueuse et vésicules de la muqueuse buccale
p Ascite chyleuse inclut ascite chyleuse et ascites chylous (MedDRA LLTs)
q Éruption cutanée inclut éruption cutanée, éruption maculopapulaire, dermatite, exfoliation cutanée, éruption maculaire, éruption érythémateuse, urticaire, dermatite allergique, éruption cutanée exfoliative, éruption papuleuse, éruption morbilliforme, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire, éruption en forme de papillon, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption pustuleuse et réaction cutanée
r Œdème inclut œdème périphérique, œdème facial, œdème périorbitaire, tuméfaction du visage, œdème localisé, tuméfaction périphérique, œdème généralisé, œdème palpébral, tuméfaction oculaire, œdème lymphatique, œdème génital, tuméfaction scrotale, angio-œdème, œdème oculaire, œdème; œdème scrotal, œdème cutané, tuméfaction, œdème orbitaire, tuméfaction testiculaire, tuméfaction vulvo-vaginale, tuméfaction orbitaire, œdème pénien, tuméfaction périorbitaire et tuméfaction palpébrale
s Fatigue inclut fatigue, asthénie, malaise
t Sur la base d'analyses de laboratoire. Le pourcentage se calcule sur la base du nombre de patients ayant une valeur à l'inclusion et au moins une valeur ultérieur au dénominateur.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Élévation des transaminases (élévation de l'ASAT/ALAT)
D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées dans l'ensemble des études (jusqu'en mai 2024) respectivement chez 38.3% et 39.4% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 12.9% et 8.7% des patients. L'ALAT a été décrite comme grave chez 1% des patients, et l'ASAT a été décrite comme grave chez 1% des patients.
Le délai médian de première apparition était de 4.7 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 227.9), et de 4.4 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.9, 186.1) dans l'étude LIBRETTO-001 (jusqu'en janvier 2023); de 5.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 88.1) et de 5.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.7, 110.9) dans l'étude LIBRETTO-431 (jusqu'en mai 2023); de 6.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.1, 85.1) et de 6.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.1, 85.1) dans l'étude LIBRETTO-531 (jusqu'en mai 2023).
Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Chez les 837 patients de l'étude LIBRETTO-001 (jusqu'en janvier 2023) qui ont eu un ECG, une revue des données a montré que 8.1% des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion et que 21.6% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement. Chez 156 patients de l'étude LIBRETTO-431 (jusqu'en mai 2023) avec des ECG existants, 5.1% des patients présentaient après le début de l'étude une valeur maximale de QTcF > 500 ms, et 16.7% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale. Chez 191 patients de l'étude LIBRETTO-531 (jusqu'en mai 2023) avec des ECG existants, 3.7% des patients présentaient après le début de l'étude une valeur maximale de QTcF > 500 ms, et 17.8% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale.
Dans toutes les études (jusqu'en mai 2024) LIBRETTO-001, LIBRETTO-431, LIBRETTO-531 et LIBRETTO-121 aucun cas de torsades de pointes, d'événements de grade ≥3 ou d'événements cliniquement significatifs d'arythmie survenus sous traitement, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou de flutter ventriculaire n'a été rapporté. Des événements fatals de mort subite et arrêt cardiaque ont été rapportés chez des patients présentant des antécédents cardiaques significatifs. Sur l'ensemble des études, deux patients (0.2%) ont interrompu le traitement par selpercatinib en raison d'un allongement de l'intervalle QT.
Une interruption du traitement ou un ajustement de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Hypertension
Dans l'ensemble des études (jusqu'en mai 2024), une hypertension a été rapportée chez 43% des patients, des événements de grade ≥3 chez 20.0% des patients.
Chez les 837 patients de l'étude LIBRETTO-001 (état: janvier 2023) chez lesquels la pression artérielle a été mesurée, l'augmentation médiane maximale de la pression systolique par rapport à la valeur à l'inclusion a été de 32 mmHg (intervalle: -15, +100). Les résultats pour la pression diastolique étaient similaires, toutefois l'amplitude des élévations était plus faible. Dans l'étude LIBRETTO-001, seuls 10.3% des patients ont conservé leur grade à l'inclusion pendant le traitement, chez 40.7% il y a eu une augmentation de 1 grade, chez 38.5% de 2 grades et chez 9.8% de 3 grades.
Dans l'ensemble, 19.68% des patients de LIBRETTO-001, 20.3% des patients de LIBRETTO-431 (état: mai 2023) et 19.2% des patients de LIBRETTO-531 (état: mai 2023) ont présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie comme une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg). Une hypertension de grade 4 survenue pendant le traitement a été rapportée chez 0.1% des patients de l'étude LIBRETTO-001 (état: mai 2023), il n'y a pas eu de rapports d'hypertension dans les études LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531 (état: mai 2023).
Deux patients (0.2%) de l'étude LIBRETTO-001 (état: janvier 2023) ont définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension et cela n'a été le cas chez aucun patient des études LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531 (état: mai 2023).
Un ajustement de la dose est recommandé pour les patients qui développent une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée par un traitement approprié. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.
Élévation de la créatinine
L'administration de selpercatinib 160 mg par voie orale deux fois par jour à des volontaires en bonne santé a entraîné une élévation de la concentration sérique de créatinine de 18% au bout de 10 jours. Si des élévations persistantes des concentrations sériques de créatinine sont observées, il faut envisager d'utiliser des marqueurs alternatifs pour la fonction rénale (voir «Propriétés/Effets»).
Autres informations concernant les populations particulières
Patients pédiatriques
Trois patients âgés de moins 18 ans (intervalle: 15-17) atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-001.
Onze patients de moins de 18 ans (intervalle: 6-17) avec un cancer papillaire de la thyroïde présentant une fusion du gène RET et 12 patients de moins de 18 ans (intervalle 2-17) avec un CMT présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-121. Il y a eu 1 patient âgé de 12 ans avec un cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET dans l'étude LIBRETTO-531.
Sur l'ensemble des 33 patients de l'étude LIBRETTO-121, 97% ont rapporté des effets indésirables pendant le traitement (TEAE). Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) ont été la diarrhée, la pyrexie, la nausée, les douleurs abdominales, les céphalées, une élévation des valeurs de l'ASAT, une élévation des valeurs de l'ALAT, une infection par le coronavirus, la toux, une épistaxis et des vomissements.
Des TEAE de grade ≥3 sont survenues chez 57.6% des patients. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents ont été une prise pondérale (12.1%), des vomissements (9.1%), une élévation de l'ALAT (6.1%), une constipation (6.1%), une hypokaliémie (6.1%) et une diminution du nombre de neutrophiles (6.1%).
Des effets indésirables graves (SAE) sont survenus chez 42.4% des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent a été le vomissement (6.1%). Tous les autres SAE ont été rapportés chacun par 1 patient. Il n'a pas été rapporté d'événement fatal.
Des données issues d'études chez l'animal suggèrent un risque potentiel de troubles de la croissance chez des enfants qui n'ont pas encore atteint leur taille définitive (voir sous «Données précliniques»).
Chez 3 patients pédiatriques qui ont été traités dans des études cliniques avec le selpercatinib, une épiphysiolyse de la partie supérieure du fémur (SCFE/SUFE) a été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Parmi les patients traités par le selpercatinib dans l'étude LIBRETTO-001, 24.7% avaient entre 65 et 74 ans, 8.6% avaient entre 75 et 84 ans et 1.0% avaient 85 ans ou plus. Le profil de sécurité des patients âgés (≥65 ans) correspond à celui des patients plus jeunes (<65 ans).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.