Propriétés/Effets

Code ATC
L01XL06
Mécanisme d'action
TECARTUS, une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées dirigées contre le CD19, se lie aux cellules cancéreuses et aux cellules B normales exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et les domaines de signalisation CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit dans les cellules T, à l'activation, la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.
Pharmacodynamique
Aussi bien dans l'étude ZUMA-2 que dans ZUMA-3, après la perfusion de TECARTUS, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimiokines telles qu'IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interféron-gamma (IFN-γ) et le récepteur alpha à l'IL-2 ont été analysés. Un pic d'élévation a généralement été observé dans les 8 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
En raison de l'effet on-target, off-tumour de TECARTUS, une aplasie de cellules B peut survenir sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 25 patients atteints de LCM, pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude dans l'analyse de suivi à 24 mois et qui présentaient des réponses persistantes, 80% avaient des cellules B détectables, tandis que l'aplasie de cellules B observée au début chez 20% des patients a été attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par TECARTUS, la proportion de patients présentant une réponse persistante et des cellules B détectables a diminué jusqu'à atteindre 39,1% des patients évaluables, chez lesquels des cellules B ont été détectées au mois 3. Les cellules B ont été détectées dans 15% des cas au mois 6 et 41,7% au mois 12. Au mois 24, 53,3% des patients évaluables ayant une réponse persistante avaient des cellules B détectables.
Parmi les 49 patients atteints de LAL, pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude et qui présentaient une réponse persistante, 96% avaient des cellules B détectables, tandis que l'aplasie de la lignée lymphoïde B observée chez 4% des patients était attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par TECARTUS, la proportion de patients présentant une réponse persistante et des cellules B détectables a diminué jusqu'à atteindre 25% des patients évaluables, chez lesquels des cellules B ont été détectées au jour 28. Les cellules B ont pu être détectées chez 62,5% au mois 3, chez 93% au mois 6, chez 100% au mois 12 et chez 80% au mois 15. Au mois 18, 100% des patients évaluables ayant une réponse persistante avaient des cellules B détectables.
Efficacité clinique
LCM réfractaire ou en rechute: ZUMA-2
L'efficacité de TECARTUS chez des patients adultes atteints de LCM réfractaire ou en rechute, qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline ou de bendamustine, un anticorps anti-CD20, et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) (ibrutinib ou acalabrutinib) a été étudiée dans un essai de phase 2 multicentrique, mono-bras, en ouvert. Les patients éligibles avaient une progression de la maladie après le dernier protocole ou étaient réfractaires au traitement le plus récent. Les patients qui présentaient des infections actives ou graves, qui avaient reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), qui présentaient des cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien ou des métastases cérébrales, ainsi que les patients qui présentaient des antécédents d'un lymphome du système nerveux central ou d'autres maladies du SNC étaient exclus. En outre, les patients présentant une créatinine sérique > 1,5 mg/dl, une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50% ou une saturation en oxygène à l'air ambiant inférieure à 92%, ainsi que des maladies auto-immunes nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus. Dans ZUMA-2, 74 patients au total ont été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 68 de ces patients (modified intent to treat (mITT) analyse set) ont été traités par TECARTUS. Trois patients n'ont pas reçu TECARTUS en raison d'échecs de fabrication. Deux autres patients n'ont pas été traités à cause d'une progression (fatale) de la maladie après la leucaphérèse. Un patient n'a pas été traité par TECARTUS après avoir reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, en raison d'une fibrillation auriculaire active persistant. La population totale d'analyse (Full Analysis Set, FAS) était définie comme l'ensemble des patients qui avaient eu une leucaphérèse. Un résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients est présenté dans le Tableau 3.
Tableau 3: Résumé des caractéristiques à l'inclusion pour ZUMA-2

GCS autologue, greffe autologue de cellules souches; IHC, immunohistochimie; max, maximum; LCM, lymphome à cellules du manteau; min, minimum.
TECARTUS a été administré aux patients en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée: 2 × 108 cellules) après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide 500 mg/m² par voie intraveineuse et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse, administrées les 5e, 4e et 3e jours avant le traitement par TECARTUS. Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive était autorisée pour contrôler la maladie.
Pour les patients traités par TECARTUS, le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle: 9 à 20 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de TECARTUS était de 27 jours (intervalle: 19 à 74 jours, à l'exception d'un cas particulier de 134 jours). La dose médiane était de 2,0 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de TECARTUS le jour 0 et sont restés à l'hôpital pendant au moins 7 jours.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) déterminé selon les critères de Lugano de 2014 par un comité d'évaluation indépendant. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie globale (Overall Survival, OS), la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS), et la sévérité des effets indésirables.
Pour l'analyse principale, une population d'analyse a été définie a priori et comprenait les 60 premiers patients traités par TECARTUS qui ont fait l'objet d'une évaluation de leur réponse 6 mois après l'évaluation de la maladie à la semaine 4 après la perfusion de TECARTUS. Dans cette population de 60 patients, l'ORR était de 93% avec un taux de rémission complète (Complete Remission, CR) de 67%. L'ORR était significativement plus élevé que le taux de contrôle historique prédéfini de 25% à un seuil de signification unilatéral de 0,025 (p < 0,0001).
Dans une analyse descriptive actualisée de l'efficacité ad hoc (suivi médian de 25,5 mois (intervalle: 1,21 à 49,6 mois), chez les 68 patients (mITT) ayant reçu une perfusion unique de TECARTUS, l'ORR était de 91% avec un taux de CR de 68%. La DOR médiane était de 24,8 mois avec un suivi médian de 23,1 mois (IC 95%: 22,6 à 35,9 mois), et la survie globale médiane n'a pas été atteinte après un suivi médian de 25,5 mois (intervalle: 1,2 à 49,6 mois).
Dans l'analyse actualisée de suivi sur 24 mois (suivi médian de 35,6 mois (intervalle: 25,9 à 56,3 mois)) de l'efficacité, l'ORR était de 91% avec un taux de CR de 68% chez les 68 patients (mITT) ayant reçu TECARTUS. Dans le FAS, l'ORR était de 84% avec un taux de CR de 62%. L'analyse sur 24 mois a montré une DOR médiane de Kaplan-Meier (KM) de 46,7 mois (IC à 95%: 24,8 mois, n.e) pour les 46 patients qui avaient atteint une CR. Parmi tous les répondeurs ayant une première réponse objective (CR ou PR) l'analyse de suivi sur 24 mois a révélé une DOR médiane de KM (mesurée de la date de la première réponse objective à la date de la progression de la maladie ou du décès) de 28,2 mois (IC à 95%: 13,5 à 47,1 mois). L'estimation de KM de la proportion de tous les répondeurs dont la réponse au mois 12, au mois 18 et au mois 24 persistait encore à partir de la première réponse s'élevait à 64,6%, 57,6% et 57,6%, respectivement.
Les résultats de la FAS, aussi bien de l'analyse ad-hoc que de l'analyse de suivi sur 24 mois sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résume des résultats d'efficacité pour ZUMA-2

Date de clôture de l'analyse ad-hoc (analyse de suivi sur 18 mois après la première réaction) = 31 décembre 2020, date de clôture de l'analyse de suivi sur 24 mois = 24 juillet 2021.
IC: intervalle de confiance; CR: rémission complète; FAS: population totale d'analyse; n.e: non estimable; NR: non atteint; OS: survie globale; PR: rémission partielle.
a. Sur les 74 patients inclus (c'est-à-dire qui ont eu une leucaphérèse), 69 patients ont reçu une chimiothérapie préliminaire et 68 patients ont reçu TECARTUS.
b. Parmi tous les répondeurs. La DOR est mesurée à partir de la date de la première réponse objective, jusqu'à la date de progression ou du décès.
c. Un signe + indique une valeur censurée.
d. À la date de clôture des données. Les pourcentages sont calculés en prenant en compte le nombre total de patients dans la population de l'analyse comme dénominateur.
e. Le durée du suivi réel après la perfusion de TECARTUS est calculé comme le temps à partir de la première dose de TECARTUS jusqu'à la date du décès ou la dernière date connue à laquelle le patient était encore vivant (date de décès ou dernière date connue à laquelle le patient était encore vivant – date de traitement par TECARTUS+ 1)/(365, 25/12)
Dans une analyse actualisée de suivi sur 36 mois, la survie globale médiane de la population mITT était de 46,4 mois (IC à 95%: 24,9 à 58,7 mois) et dans la FAS de 44,2 mois (IC à 95%: 24,6 à 50,2 mois).
LAL à cellules précurseurs B en rechute ou réfractaire: ZUMA-3
Un essai de phase 2 multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la sécurité de TECARTUS chez des patients adultes atteints de LAL à précurseurs B r/r. La définition de réfractaire ou en rechute était l'une des suivantes: réfractaire primaire; première rechute après une rémission durant ≤12 mois; réfractaire ou en rechute après un traitement de seconde ligne ou plus; réfractaire ou en rechute après une greffe allogénique de cellules souches (allo-GCS) (à condition que la transplantation ait eu lieu ≥100 jours avant l'inclusion dans l'étude et qu'aucun médicament immunosuppresseur n'ait été pris/utilisé ≤4 semaines avant l'inclusion dans l'étude). L'étude a exclu les patients qui présentaient des infections actives ou graves, une réaction du greffon contre l'hôte active et des antécédents de troubles du SNC. Les patients présentant une maladie SNC 2 sans changements neurologiques cliniquement détectables étaient éligibles. Dans la phase 2 de ZUMA-3, 71 patients au total ont été inclus (c.-à-d. ont eu une leucaphérèse) et 55 patients ont été traités par TECARTUS. Six patients n'ont pas reçu TECARTUS en raison d'échecs de fabrication. Huit autres patients n'ont pas été traités, principalement en raison d'effets indésirables après la leucaphérèse. Deux patients ayant eu une leucaphérèse et reçu une chimiothérapie lymphodéplétive n'ont pas été traités par TECARTUS; l'un des patients présentait une bactériémie et une fièvre neutropénique, tandis que l'autre patient ne répondait pas aux critères d'éligibilité après la chimiothérapie lymphodéplétive. Parmi les 55 patients traités par TECARTUS, 45 patients ont reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques. La FAS incluait tous les patients ayant eu une leucaphérèse et la population en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait tous les patients qui, dans la phase 2, ont eu une leucaphérèse et ont été traités par TECARTUS après au moins deux traitements systémiques. Cette population d'analyse ITTm est spécifique de la Suisse et en accord avec l'indication LAL en Suisse. Un résumé des caractéristiques de la population à l'inclusion est présenté dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résumé des caractéristiques à l'inclusion de ZUMA-3

Allo-GSC: greffe allogénique de cellules souches; max: maximum; min: minimum
# Cette population d'analyse ITTm est spécifique de la Suisse et en accord avec l'indication LAL en Suisse.
Après la chimiothérapie lymphodéplétive, TECARTUS a été administré aux patients sous forme de perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 1 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée: 1 × 108 cellules). Le protocole lymphodéplétif a consisté en 900 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse sur une période de 60 minutes le 2e jour avant la perfusion de TECARTUS et en 25 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes les 4e, 3e et 2e jours avant la perfusion de TECARTUS. Sur les 45 patients qui avaient reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques, 41 ont reçu une thérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive, pour contrôler la maladie.
Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du médicament était de 16 jours (intervalle: 11 à 42 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de TECARTUS était de 29 jours (intervalle: 20 à 60 jours). La dose médiane était de 1,0 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de TECARTUS le jour 0 et sont restés à l'hôpital pendant au moins 7 jours.
Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète globale (Overall Complete Remission, OCR) (rémission complète [CR] + rémission complète avec récupération hématologique incomplète [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) chez les patients traités par TECARTUS, déterminé par un examen indépendant. Chez les 45 patients traités (ITTm), qui avaient reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques, le taux d'OCR était de 66,7%, avec un taux de CR de 51,1% (Tableau 6), qui était significativement supérieur au taux de contrôle prédéfini de 40%. Parmi les 30 patients qui avaient atteint une CR ou une CRi, le délai médian jusqu'à la réponse était de 1,1 mois (intervalle: 0,85 à 2,99 mois). Dans tous les sous-groupes évaluables, les taux d'OCR étaient globalement en accord avec les taux d'OCR observés pour tous les patients, y compris les patients qui avaient été traités au préalable par blinatumomab (63%; IC à 95%: 41,0; 81,0), inotuzumab (67%; IC à 95%: 35,0; 90,0); Allo-GSC (68%; IC à 95%: 45,0; 86,0), les patients qui étaient Ph+ (77%; IC à 95%: 46,0; 95,0), les patients à maladie réfractaire primaire (71%; IC à 95%: 42,0; 92,0) et les patients qui avaient eu une première rechute avec une première rémission à ≤12 mois (64%; IC à 95%: 31,0; 89,0).
Tous les patients traités ont eu un suivi potentiel de ≥30 mois, avec une durée de suivi médiane réelle de 20,5 mois (IC à 95%: 7,5; 34,7 mois) et une durée médiane de suivi pour l'OS de 35,5 mois (IC à 95%: 31,0; 36,5).
Tableau 6: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-3

IC: intervalle de confiance; CR: rémission complète; n.e.: non évaluable; OS: survie globale; «+» censure notable
a. Parmi les 71 patients inclus (c.-à-d. ayant eu une leucaphérèse), 57 patients ont reçu la chimiothérapie préparatrice et 45 patients ont reçu TECARTUS après au moins deux traitements systémiques.
b. La durée de la rémission n'a été définie que pour les patients qui avaient atteint une OCR; les résultats de l'analyse dans la population FAS et dans la population ITTm étaient donc identiques.
# Cette population d'analyse ITTm est spécifique de la Suisse et en accord avec l'indication LAL en Suisse.
SCHOLAR-3
Une étude rétrospective comparée de cohortes avec des patients adultes atteints de LAL-B r/r a été menée avec des échantillons provenant d'études cliniques antécédentes, afin de fournir une confirmation du taux de réponse témoin de 40% déterminé précédemment et un contexte historique pour l'interprétation des résultats de ZUMA-3. L'analyse incluait des patients atteints de LAL-B r/r, qui ont été comparés avec les patients inclus dans ZUMA-3. La réponse et la survie après le traitement selon le traitement standard ont été examinées. Le taux d'OCR était de 35% [IC à 95% (15,4; 59,2)] chez les patients qui n'avaient pas été traités précédemment par le blinatumomab ou l'inotuzumab, en comparaison de 85% [IC à 95% (62,1; 96,8)] chez les patients de ZUMA-3 comparés. L'OS médiane chez les patients traités par le traitement standard de la population totale était de 5,49 mois [IC à 95% (3,32; 9,23)]. La comparaison de l'OS entre les patients comparés de ZUMA-3 et les patients témoins historiques a montré un bénéfice statistiquement significatif pour les patients traités dans ZUMA-3 (mOS 25,43 mois vs 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).