Mises en garde et précautionsTraçabilité
Les exigences de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du médicament ainsi que le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pour une durée de 30 ans.
Généralités
Les mises en garde et précautions liée à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.
Motifs entraînant un report du traitement
En raison des risques associés au traitement par TECARTUS, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:
·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
·Inflammation ou infection active non contrôlée.
·Graft-versus host disease (GvHD) active.
·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.
Dans certains cas, le traitement par TECARTUS peut être reporté après l'application du schéma de chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est retardée de plus de 2 semaines après que le patient a reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'appliquer de nouveau le schéma de chimiothérapie lymphodéplétive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dépistages sérologiques
Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer TECARTUS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Don de sang, organes, tissus et cellules
Les patients traités par TECARTUS ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de TECARTUS. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans TECARTUS.
Maladies concomitantes
Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou ayant des antécédents d'une maladie du système nerveux central ou présentant une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque amoindrie, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de TECARTUS chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.
Lymphome actif du système nerveux central (SNC)
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de TECARTUS chez les patients atteints d'un lymphome actif du SNC défini par des métastases cérébrales confirmées par imagerie. Dans la LAL, des patients asymptomatiques qui étaient atteints, au maximum, de maladie SNC 2 (définie comme un nombre de globules blancs < 5/μl dans le liquide céphalorachidien avec présence de lymphoblastes) sans changement neurologique évident sur le plan clinique, ont été traités par TECARTUS; cependant, les données sont limitées dans cette population. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de TECARTUS dans cette population n'a pas été établi à ce jour.
Syndrome de relargage cytokinique
Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un syndrome de relargage cytokinique (CRS). Un CRS sévère, qui peut être fatal, a été observé avec TECARTUS, et le délai d'apparition médian était de 3 jours (intervalle: 1 à 13 jours) (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes de ces événements, comme p.ex. forte fièvre, hypotension, hypoxie, frissons, tachycardie et céphalées (voir «Effets indésirables»). Un CRS doit être pris en charge à la discrétion du médecin en fonction de l'état clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du CRS décrit dans le Tableau 1.
Le diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, y compris une infection active.
Prise en charge du syndrome de relargage cytokinique associé à TECARTUS
Assurez-vous qu'au moins 4 doses de tocilizumab (un inhibiteur du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6)), sont disponibles pour chaque patient avant la perfusion de TECARTUS.
Des algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par TECARTUS. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical intensif de soutien.
Le CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cœur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Des taux de fibrinogène abaissés peuvent, en particulier en présence d'une thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées. Dans certains cas, un syndrome d'activation des macrophages (MAS) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) peuvent survenir dans le cadre d'un CRS.
Il convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.
TECARTUS continue à se développer et persiste après l'administration du tocilizumab et des corticoïdes. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge de CRS associé à TECARTUS.
Tableau 1: Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS
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Grade du CRS (a)
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Tocilizumab
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Corticoïdes
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Grade 1
Symptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, malaise).
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Si aucune amélioration n'est constatée après 24 heures, administrer le tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure (sans dépasser 800 mg).
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n. d./n. a.
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Grade 2
Symptômes nécessitant et répondant à une intervention modérée.
Besoin en oxygène FiO2 < 40% ou hypotension répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose ou toxicité d'organe de Grade 2 (b).
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Administrer le tocilizumab (c) 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (maximum 800 mg). Répéter l'administration du tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire en cas d'absence de réponse à un remplissage vasculaire ou à l'augmentation de l'oxygénothérapie. Se limiter à un maximal de 3 doses par 24 heures; un total de 4 doses maximum en cas d'absence d'amélioration clinique des signes et des symptômes de CRS. En cas d'amélioration arrêter le tocilizumab
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Si aucune amélioration dans les 24 heures suivant le début du traitement par tocilizumab, prendre en charge comme un Grade 3.
En cas d'amélioration, diminuer progressivement les corticoïdes et prendre en charge comme un Grade 1.
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Grade 3
Symptômes nécessitant et répondant à une intervention agressive.
Besoin en oxygène FiO2 ≥40% ou hypotension nécessitant un vasopresseur à haute dose ou de multiples vasopresseurs ou toxicité d'organe de Grade 3 ou élévation des transaminases de Grade 4.
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Identique au Grade 2
En cas d'amélioration arrêter le tocilizumab.
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Administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex. 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures), jusqu'à atteindre le Grade 1 puis diminuer progressivement les corticoïdes.
En cas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 2.
En l'absence d'amélioration, la prise en charge est identique au Grade 4.
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Grade 4
Symptômes mettant en jeu le pronostic vital.
Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veino-veineuse continue ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de transaminite).
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Identique au Grade 2
En cas d'amélioration arrêter le tocilizumab.
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Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours.
En cas d'amélioration, diminuer progressivement les corticoïdes et prendre en charge comme au Grade 3.
En l'absence d'amélioration, envisager d'autres immunosuppresseurs.
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n. d./n. a. = non disponible/non applicable
(a) Lee et al 2014
(b) Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques
(c) Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations
Effets indésirables neurologiques
Des effets indésirables neurologiques sévères (encéphalopathie, état confusionnel ou délire, diminution du niveau de conscience, crises convulsives, aphasie), également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (immune effector cell-associated neurotoxcity syndrome (ICANS)), pouvant être fatals ou mettre en jeu le pronostic vital, ont été observés chez les patients traités par TECARTUS, dans un délai d'apparition médian de 7 jours (intervalle: 1 à 262 jours) (voir «Effets indésirables»). Des cas d'état de mal épileptique ont été observés sous TECARTUS. Chez les patients ayant des antécédents de troubles du SNC, tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par TECARTUS. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques/d'ICANS (Tableau 2).
Les patients présentant des toxicités neurologiques/d'ICANS de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement médical intensif de soutien en cas de toxicités neurologiques/d'ICANS sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. En fonction de l'indication clinique, des anticonvulsivants non sédatifs peuvent être envisagés en cas d'effets indésirables de Grade supérieur ou égal à 2. Des algorithmes de traitement ont été développés pour prendre en charge les patients traités par TECARTUS afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2).
Tableau 2: Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques/d'ICANS
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Détermination du grade
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CRS associé
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Pas de CRS associé
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Grade 2
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Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2.
En l'absence d'amélioration dans les 24 heures après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures, jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur; puis diminuer progressivement les corticoïdes.
En cas d'amélioration, arrêter le tocilizumab.
S'il n'y a toujours pas d'amélioration, prendre en charge comme un Grade 3.
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Administrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse, jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur.
En cas d'amélioration, diminuer progressivement les corticoïdes.
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Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions (p.ex. lévétiracétam).
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Grade 3
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Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2.
Administrer en plus 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse et répéter la dose toutes les 6 heures.
Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement les corticoïdes.
En cas d'amélioration, arrêter le tocilizumab et prendre en charge comme au Grade 2.
S'il n'y a toujours pas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 4.
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Administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures.
Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement les corticoïdes.
S'il n'y a toujours pas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 4.
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Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions (p.ex. lévétiracétam).
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Grade 4
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Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme un Grade 3.
En l'absence d'amélioration, envisager d'autres immunosuppresseurs.
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Administrer 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours.
En cas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 3.
En l'absence d'amélioration, envisager d'autres immunosuppresseurs.
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Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions (p.ex. lévétiracétam).
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Infections et neutropénie fébrile
Des infections sévères, pouvant engager le pronostic vital, ont été très fréquemment observées avec TECARTUS (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection pendant et après la perfusion de TECARTUS et être traités en conséquence. Un traitement prophylactique antibiotique doit être administré selon les recommandations locales.
Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de TECARTUS (voir «Effets indésirables»). Elle peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, évaluer l'infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.
Chez des patients immunosupprimés, des infections opportunistes à évolution létale et mettant en jeu le pronostic vital, y compris des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (p.ex. VHH-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été rapportées. Chez les patients présentant des évènements neurologiques, il convient de prendre en compte de telles infections et de procéder aux évaluations diagnostiques adéquates.
Réactivation virale
Une réactivation virale, par exemple une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B et peut entraîner dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent présenter des cytopénies se prolongeant pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de TECARTUS et ils doivent être traités conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombocytopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de TECARTUS (voir «Effets indésirables»). L'hémogramme du patient doit être surveillé après la perfusion de TECARTUS.
Hypogammaglobulinémie
Une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par TECARTUS, qui conduit à une hypogammaglobulinémie. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par TECARTUS (voir «Effets indésirables»). Une hypogammaglobulinémie prédispose les patients à avoir des infections. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par TECARTUS, et le patient doit être pris en charge en prenant des précautions contre les infections, en utilisant une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines en cas d'infections récurrentes. L'administration de substituts d'immunoglobulines doit s'effectuer conformément aux recommandations habituelles.
Vaccins vivants
La sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par TECARTUS n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par TECARTUS et jusqu'à la restauration du système immunitaire après le traitement par TECARTUS.
Tumeurs malignes secondaires
Des tumeurs malignes secondaires peuvent se développer chez les patients traités par TECARTUS. Les tumeurs malignes secondaires, notamment les tumeurs malignes secondaires d'origine hématologique, doivent être surveillés au long de la vie. Si une tumeur maligne secondaire est détectée, contactez le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de TECARTUS. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les évènements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.
Greffe antérieure de cellules souches (GvHD)
Il n'est pas recommandé que les patients ayant subi une greffe allogénique de cellules souches et souffrant de GvHD active aiguë ou chronique reçoivent ce traitement en raison du risque potentiel de survenue d'une aggravation de la GvHD sous TECARTUS.
Traitement antérieur par anti-CD19
TECARTUS n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.
Excipients
TECARTUS contient 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
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