Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Lymphome à cellules du manteau
Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à TECARTUS dans ZUMA-2, une étude de phase 2 dans laquelle 82 patients atteints de LCM en rechute/réfractaire ont reçu une dose unique de cellules T viables CAR-positives (2 × 106 ou 0,5 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg). La dose administrée recommandée est basée sur le poids corporel.
Des effets secondaires sévères sont survenus chez 56% des patients. Les effets secondaires sévères les plus fréquents étaient, entre autres, les infections (28%), l'encéphalopathie (26%) et le syndrome de relargage cytokinique (15%).
Les effets indésirables les plus importants et survenant le plus fréquemment étaient le CRS (91%), les infections (55%) et l'encéphalopathie (51%).
Des effets secondaires de Grade 3 ou supérieur sont survenus chez 67% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient, entre autres, les infections (34%) et l'encéphalopathie (24%).
Les effets indésirables hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient, entre autres, la neutropénie (99%), la leucopénie (98%), la lymphopénie (96%), la thrombocytopénie (65%) et l'anémie (56%).
Leucémie aiguë lymphoblastique
Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à TECARTUS dans ZUMA-3, une étude de phase 1/2 dans laquelle au total 100 patients atteints de LAL à cellules précurseurs B en rechute/réfractaire ont été traités par une dose unique de cellules T viables CAR-positives (0,5 × 106, 1 × 106 ou 2 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg). La dose administrée recommandée était basée sur le poids corporel.
Les effets secondaires les plus importants et les plus fréquents étaient le CRS (91%), l'encéphalopathie (57%) et des infections (41%).
Des effets secondaires graves sont survenus chez 70% des patients. Les effets secondaires graves les plus fréquents, incluaient entre autres, le CRS (25%), des infections (22%) et l'encéphalopathie (21%).
Des effets secondaires de grade 3 ou supérieur ont été signalés chez 76% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou supérieur les plus fréquents incluaient des infections (27%), le CRS (25%) et l'encéphalopathie (22%).
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 182 patients au total dans deux études cliniques pivots multicentriques, qui ont reçu TECARTUS dans le cadre des études ZUMA-2 (n = 82) et ZUMA-3 (n = 100). Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.
Infections et infestations:
Très fréquents: infections par agent pathogène non spécifié (34%), infections bactériennes (16%), infections fongiques (10%), infections virales (10%).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très fréquents: leucopéniea (99%), neutropéniea (98%), lymphopéniea (97%), thrombocytopéniea (79%), anémiea (69%), neutropénie fébrilea (12%).
Fréquents: coagulopathie.
Affections du système immunitaire:
Très fréquents: syndrome de relargage cytokiniqueb (91%), hypogammaglobulinémie (12%).
Fréquents: hypersensibilité, lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquents: hypophosphatémiea (41%), appétit diminué (23%), hypomagnésémie (20%), hyperglycémiea (17%).
Fréquents: hypoalbuminémiea, déshydratation.
Affections psychiatriques:
Très fréquents: délire (19%), anxiété (15%), insomnie (15%).
Affections du système nerveux:
Très fréquents: encéphalopathie (54%), tremblements (32%), céphalées (27%), aphasie (21%), sensation vertigineuse (14%), neuropathie (10%).
Fréquents: convulsions, ataxie, pression intracrânienne augmentée.
Occasionnels: état de mal épileptique.
Affections cardiaques:
Très fréquents: tachycardie (19%), bradycardie (12%).
Fréquents: arythmies non ventriculaires.
Affections vasculaires:
Très fréquents: hypotension (21%), hypertension (15%), hémorragie (12%).
Fréquents: thrombose.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Très fréquents: toux (25%), dyspnée (15%), épanchement pleural (13%), hypoxie (11%).
Fréquents: insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents: nausée (29%), diarrhée (26%), constipation (25%), douleur abdominale (25%), vomissement (16%), douleur buccale (14%).
Fréquents: bouche sèche, dysphagie.
Affections hépatobiliaires:
Très fréquents: alanine aminotransférase augmentéea (24%), acide urique sanguin augmentéa (23%), hypocalcémiea* (20%), aspartate aminotransférase augmentéea (20%), hyponatrémiea (18%), bilirubine directe augmentéea (14%), hypokaliémiea (13%).
Fréquents: bilirubine augmentéea.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Très fréquents: rash (21%), trouble cutané (18%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (35%), dysfonction motrice (29%).
Affections du rein et des voies urinaires:
Très fréquents: insuffisance rénale (11%).
Fréquents: débit urinaire diminué.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquents: œdème (35%), fatigue (34%), fièvre (29%), douleurs (23%), frissons (12%).
Affections oculaires:
Fréquents: troubles visuels.
a Fréquence basée sur les résultats de laboratoire de Grade 3 ou supérieur.
b Voir la rubrique «Description de certains effets indésirables».
Description de certains effets secondaires observés dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3
Syndrome de relargage cytokinique
Un CRS est survenu chez 91% des patients. Vingt pour cent (20%) des patients ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai médian de survenue était de 3 jours (intervalle: 1 à 13 jours) et la durée médiane était de 9 jours (intervalle: 1 à 63 jours). Nonante-sept pour cent (97%) des patients ont eu une résolution de leur CRS.
Chez les patients chez lesquels est survenu un CRS, les signes ou symptômes les plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (94%), l'hypotension (64%), l'hypoxie (32%), les frissons (31%), la tachycardie (27%), la tachycardie sinusale (23%), les céphalées (22%), la fatigue (16%) et la nausée (13%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS incluent hypotension, fièvre, hypoxie, tachycardie, dyspnée et tachycardie sinusale. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
En outre, des effets indésirables sévères observés avec des traitements similaires peuvent survenir avec le traitement par TECARTUS: lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages, insuffisance cardiaque, arythmies cardiaques (y compris tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires).
Évènements neurologiques et effets indésirables
Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 69% des patients. Trente-deux (32%) des patients ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). La durée médiane jusqu'à la survenue était de 7 jours (intervalle: 1 à 262 jours). Pour 113 des 125 patients, les événements neurologiques se sont résolus avec une durée médiane de 12 jours (intervalle: 1 à 708 jours). Trois patients présentaient des événements neurologiques en cours au moment du décès, dont un patient pour lequel une encéphalopathie grave a été rapportée et un autre patient pour lequel un état confusionnel grave a été rapporté. Les autres événements neurologiques non résolus étaient de Grade 2. Nonante-quatre pour cent (94%) de tous les patients traités ont présenté le premier CRS ou événement neurologique dans les 7 premiers jours suivant la perfusion de TECARTUS.
Les effets indésirables neurologiques les plus fréquents étaient: tremblements (32%), encéphalopathie (27%), céphalées (27%), état confusionnel (27%), aphasie (21%), délire (19%), sensation vertigineuse (14%), et agitation (11%). Des effets indésirables sévères, dont l'encéphalopathie (15%), une aphasie (6%), un état confusionnel (5%) et des convulsions, y compris état de mal épileptique (2%), ont été rapportés chez les patients traités par TECARTUS. Des cas graves d'œdème cérébral pouvant avoir une issue fatale sont survenus chez les patients traités par TECARTUS. Des cas graves de faiblesse musculaire évoquant une atteinte de la moelle épinière, ainsi que de myélite et syndromes paralytiques ont également été observés chez des patients traités par TECARTUS et/ou des médicaments similaires. En ce qui concerne des recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Des cas d'ICANS, y compris l'état de mal épileptique, ont été observés dans le cadre d'une toxicité neurologique.
Les effets indésirables neurologiques sévères observés avec des traitements similaires et qui peuvent survenir avec la prise de TECARTUS étaient entre autres la diminution du niveau de conscience et l'agitation.
Neutropénie fébrile et infections
Une neutropénie fébrile a été observée chez 12% des patients après la perfusion de TECARTUS. Des infections sont survenues chez 48% des 182 patients traités par TECARTUS dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 31% des patients, notamment des infections à agent pathogène non spécifié, des infections bactériennes, des infections fongiques et virales sont survenues chez 23%, 8%, 2% et 4%, respectivement, des patients. En ce qui concerne des recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Cytopénies prolongées
Les cytopénies sont très fréquentes après une chimiothérapie lymphodéplétive préalable et un traitement par TECARTUS.
Des cytopénies prolongées (qui duraient jusqu'au jour 30 ou au-delà ou survenaient le jour 30 ou plus tard) de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 48% des patients, notamment une neutropénie (34%), une thrombocytopénie (27%) et une anémie (15%). Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 12% des patients. Une hypogammaglobulinémie de Grade 3 ou supérieur est survenue chez 1% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
L'immunogénicité de TECARTUS a été évaluée au moyen d'un test d'immunoadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19. À ce jour, aucune immunogénicité induite par anticorps anti-cellules T CAR CD19 n'a été observée chez les patients atteints de LCM. Dans un test de screening effectué initialement, 17 patients dans ZUMA-2 ont été testés positifs pour des anticorps à un moment ou un autre. Un test orthogonal cellulaire de confirmation a toutefois montré que les 17 patients dans ZUMA-2 étaient tous négatifs pour les anticorps à tous les moments examinés. Sur la base d'un test de screening initial, 16 patients dans ZUMA-3 ont été positifs pour des anticorps à un moment ou un autre. Parmi les patients disposant d'échantillons évaluables pour des tests de confirmation, deux patients ont été confirmés positifs pour des anticorps après le traitement. L'un de ces deux patients avait un taux d'anticorps positif confirmé au mois 6. Le second patient avait un taux d'anticorps positif confirmé au jour 28 et au mois 3 du traitement renouvelé. Rien n'indique que la cinétique de l'expansion, de la fonction des cellules T CAR et de la persistance initiales de TECARTUS ou la sécurité ou l'efficacité de TECARTUS ait été affectée chez ces patients.
Experiences après l'autorisation de mise sur le marché
Les effets indésirables signalés après l'autorisation de mise sur le marché comprennent des reactions liées à la perfusion (IRR).
Autres effets indésirables sévères
Les effets indésirables sévères observés avec des traitements similaires et pouvant survenir lors d'un traitement par TECARTUS étaient entre autres: thrombose veineuse profonde, embolie (y compris embolie pulmonaire), crampes musculaires, syncope et perte de poids.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.