Propriétés/Effets

Code ATC
L04AB02
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFα).
Mécanisme d’action
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNFα mais pas à la lymphotoxine α (TNFb).
Pharmacodynamique
L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNFα dans une grande variété de tests biologiques in vitro. Chez les souris transgéniques developpant une polyarthrite à la suite de l’expression de TNFα humain, l’infliximab a empêché le développement de la maladie, et lorsqu’il a été administré après l’apparition de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l’infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNFα.
Des concentrations élevées en TNFα ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l’infiltration de cellules inflammatoires dans les parties inflammatoires de l’articulation ainsi que l’expression des molécules d’adhésion cellulaire, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après le traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques d’interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP) réduits, et des taux d’hémoglobine augmentés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient une hémoglobinémie réduite par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n’y a pas eu de diminution du taux de lymphocytes périphériques, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro, par comparaison aux cellules des patients non traités.
L’examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d’infliximab, a révélé une réduction importante du TNFα détectable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d’une réduction importante de la CRP, marqueur sérique de l’inflammation généralement élevé. Le nombre total de leucocytes périphériques n’a été que peu affecté chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles vers des valeurs normales aient été observées. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont montré une réponse proliférative stable aux stimulis, par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les PBMC stimulées n’a été observée à la suite du traitement par infliximab. D’après l’analyse des cellules mononuclées de la lamina propria obtenues par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d’exprimer le TNFα et l’interféronγ. Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l’intestin, et la présence de marqueurs d’inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
L'efficacité de l’infliximab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été évaluée dans le cadre d'une étude pivot de phase I / III (étude CT-P13 3.5) randomisée en groupes parallèles comprenant deux parties: la première partie pour déterminer la dose optimale d'infliximab par voie sous-cutanée et la deuxième partie pour démontrer la non infériorité en termes d’efficacité de l’infliximab par voie sous-cutanée par rapport au à l’infliximab par voie intraveineuse dans un contexte en double aveugle.
Dans la deuxième partie de cette étude, sur 357 patients ayant reçu 2 doses de 3 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 167 patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée en semaine 6 et toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, alors que 176 patients ont été randomisés pour recevoir 3 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, puis sont passés à 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 30 une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. Le méthotrexate a été administré de manière concomitante.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la différence de traitement entre le changement du DAS28 (CRP) par rapport au début de la semaine 22. La différence de traitement estimée était de 0,27 avec la limite inférieure correspondante de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC] de 0,02 ( IC 95%: 0,02, 0,52), supérieure à la marge de non-infériorité pré-spécifiée de -0,6, indiquant une non-infériorité de la formulation sous-cutanée de l’infliximab par rapport à la formulation intraveineuse.
Aucune donnée clinique avec Veblocema n'est disponible en ce qui concerne le retard de la progression structurelle.
Maladie de Crohn chez l’adulte
L’efficacité de l’infliximab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de la maladie de Crohn active ou de la colite ulcéreuse (des maladies intestinales inflammatoires, IBD) a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase I ouverte (étude CT-P13 1.6), randomisée et à groupes parallèles comprenant deux parties: la partie 1 visant à déterminer la dose optimale d’infliximab sous-cutané et la partie 2 à démontrer la non-infériorité en termes de pharmacocinétique de l'infliximab par voie sous-cutanée par rapport au traitement par infliximab par voie intraveineuse.
Dans la partie 1 de cette étude, 45 patients atteints de la maladie de Crohn active ont été inclus pour recevoir 2 doses d’infliximab 5 mg / kg par voie intra-veineuse aux semaines 0 et 2, puis 44 patients ont été randomisés dans quatre cohortes pour recevoir 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse (n = 13) à la semaine 6 et toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 54, 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (n = 11), 180 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (n = 12) ou 240 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (n = 8) à la semaine 6 et toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 54.
Dans la partie 2 de cette étude, sur 136 patients (57 patients atteints de la maladie de Crohn active et 79 patients atteints de colite ulcéreuse) qui ont été inclus dans le traitement pour recevoir 2 doses de 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 66 patients (28 avec une maladie de Crohn active et 38 patients atteints de colite ulcéreuse) ont été randomisés pour recevoir 120/240 mg d’infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 6 et toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, tandis que 65 patients (25 patients atteints de maladie de Crohn active et 40 patients atteints de colite ulcéreuse) ont été randomisés pour recevoir 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, puis 120/240 mg d’infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 30 une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. La posologie d’infliximab par voie sous-cutanée a été déterminée sur la base du poids corporel du patient à la semaine 6 pour ceux qui ont reçu l’infliximab par voie sous-cutanée et à la semaine 30 pour ceux qui ont changé pour la formulation sous-cutanée d’infliximab (120 mg chez les patients <80 kg; 240 mg chez les patients ≥ 80 kg).
Pour les détails concernant le critère d’évaluation principal de pharmacocinétique de la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6, voir rubrique «Pharmacocinétique»
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active, les résultats d’efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Veblocema 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (réponse CDAI-70 définie par une diminution du CDAI de ≥ 70 points et réponse CDAI-100 définie par une diminution du CDAI de ≥ 100 points par rapport à la référence), la rémission clinique (définie par un score CDAI absolu < 150 points) et les évaluations endoscopiques (réponse endoscopique définie par une diminution de ≥ 50 % du score global simplifié d’activité endoscopique pour la maladie de Crohn [Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD) par rapport à la valeur de référence, et rémission endoscopique définie par un score SES-CD absolu de ≤ 2 points].
Colite ulcéreuse chez l’adulte
L'efficacité de l'infliximab administré par voie sous-cutanée chez les patients atteints de colite ulcéreuse active a été évaluée dans la deuxième partie de l’étude CT-P13 1.6, randomisée et à groupes parallèles, décrit en détail au-dessus.
Pour les détails concernant le critère d’évaluation principal de pharmacocinétique de la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6, voir rubrique «Pharmacocinétique».
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse active, les résultats d’efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Veblocema 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (définie par une diminution par rapport à la référence du score Mayo total d’au moins 3 points et d’au moins 30 % ou par une diminution par rapport à la référence du score Mayo partiel d’au moins 2 points, avec une diminution associée par rapport à la référence du sous-score pour les saignements rectaux d’au moins 1 point, ou d’un sous-score absolu pour les saignements rectaux de 0 ou 1), de rémission clinique (définie par un score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel dépassant 1 point, ou score Mayo partiel ≤ 1 point) et de guérison des muqueuses (définie par un sous-score endoscopique absolu de 0 ou 1 dans le système de notation de Mayo).