Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les infections des voies respiratoires hautes étaient l'effet indésirable (EI) le plus fréquents lors des études cliniques, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab contre 16,5 % des patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation des anti-TNF et qui ont été rapportés pour l'infliximab, étaient une réactivation de l'hépatite B, une insuffisance cardiaque congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des réactions sériques (réactions d'hypersensibilité retardée), des réactions hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles démyélisants, des troubles hépato-biliaires, un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un mélanome, une sarcoïdose/réaction de type sarcoïdosique, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée d’infliximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (évalué, respectivement, chez 168 et 175 patients pour le groupe infliximab sous-cutané et le groupe infliximab intraveineux), de la maladie de Crohn active (évalué,respectivement chez 297, 38 et 105 patients pour le groupe infliximab sous-cutané, le groupe infliximab intraveineux et le groupe placebo) et de colite ulcéreuse (évalué, respectivement chez 334, 40 et 140 patients pour le groupe infliximab sous-cutané, le groupe infliximab intraveineux et le groupe placebo), était globalement similaire au profil de sécurité de la formulation intraveineuse.
Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Le tableau 1 liste les effets indésirables basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables ont été listés par fréquence en utilisant la classification suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation de l'infliximab administré par voie intravéneuse

* La COVID-19 a été observée avec l’administration par voie sous-cutanée d’infliximab.
** y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique “Mises en garde et précautions”.
*** Au mois 12 de la phase contrôlée des études cliniques chez l’adulte dans toutes les indications, l’augmentation médiane du poids était de 3,50 kg chez les patients traités par infliximab contre 3,00 kg chez les patients traités par placebo. L’augmentation médiane du poids dans les indications de maladies inflammatoires de l’intestin était de 4,14 kg chez les patients traités par infliximab contre 3,00 kg chez les patients traités par placebo, et l’augmentation médiane du poids dans les indications rhumatologiques était de 3,40 kg chez les patients traités par infliximab contre 3,00 kg chez les patients traités par placebo.
Description de certains effets indésirables
Réactions systémiques à l'injection et réactions localisées au site d'injection chez les patients adultes recevant Veblocema
Le profil de sécurité de Veblocema en association avec du méthotrexate a été évalué dans le cadre d'une étude de groupe parallèle de phase I / III menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Les données de sécurité proviennent de 168 patients du groupe infliximab par voie sous-cutanée et de 175 patients du groupe infliximab par voie intravéneuse. Pour plus de détails sur l'étude, voir rubrique «Propriétés/Effets».
Le taux d'incidence des réactions systémiques à l'injection (par exemple éruption cutanée, prurit, bouffées vasomotrices et œdème) était de 1,2 patient pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 2,1 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie intravéneuse aayant passé à l'infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). Toutes les réactions systémiques à l'injection étaient d'intensité légère à modérée.
Le taux d'incidence des réactions localisées au site d'injection (par exemple érythème, douleur, prurit et gonflement au site d'injection) était de 17,6 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 21,4 patients pour 100 années-patients chez les patients du groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l'infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). La plupart de ces réactions étaient légères à modérées et se sont résolues spontanément sans traitement en un jour.
Dans l’analyse intégrée incluant une étude de phase I menée chez des patients présentant une maladie de Crohn active et une colite ulcéreuse active, une étude de phase III menée chez des patients atteints de maladie de Crohn active et une étude de phase III menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse active, la population de sécurité comportait 631 patients dans le groupe infliximab sous-cutané (297 patients atteints de maladie de Crohn active et 334 patients atteints de colite ulcéreuse active) et 245 patients dans le groupe placebo (105 patients atteints de maladie de Crohn active et 140 patients atteints de colite ulcéreuse active). Pour plus de détails sur l'étude, voir rubrique «Propriétés/Effets».
Le taux d’incidence des réactions systémiques à l’injection (ex. nausées et étourdissements) était de 3,56 patients par 100 années-patient au sein du groupe infliximab sous-cutané.
Le taux d’incidence des réactions localisées au niveau du site d’injection (ex. érythème au niveau du site d’injection, douleur, prurit, ecchymose) était de 8,68 patients pour 100 années-patient au sein du groupe infliximab sous-cutané. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées et la plupart ont disparu spontanément sans aucun traitement, sous quelques jours.
Depuis sa commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œdèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration de l'infliximab par voie intravéneuse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de l'infliximab par voie intraveineuse ont été rapportés. Des événements (dont certains mortels) d'ischémie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés, certains en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires cérébraux ont également été rapportés en étroite association temporelle avec la perfusion d'infliximab.
Hypersensibilité retardée
Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient occasionnels et sont survenues après des intervalles sans infliximab de 2 à 4 ans. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un œdème facial, un œdème des mains ou des lèvres, une dysphagie, de l'urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
Les données limitées provenant d'études cliniques suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans infliximab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Lors d'une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées d'infliximab par voie intravéneuse (étude ACCENT I), l'incidence des réactions de type maladie sérique était de 2,4 %.
Immunogénicité
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement d'entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab après administration d'infliximab par voie sous-cutanée n'a pas été supérieure à celle de l'infliximab par voie intraveineuse et les anticorps anti-infliximab n'ont pas eu d'impact significatif sur l'efficacité (déterminée par le score d'activité de la maladie dans 28 articulations [DAS28] et American College critères de rhumatologie 20 [ACR20]) et sur le profil de sécurité.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse sous traitement d'entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab n'était pas supérieure chez les patients ayant reçu l'infliximab sous-cutanée par comparaison à ceux ayant reçu l'infliximab intraveineux. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, il y avait une corrélation entre la perte de réponse et les anticorps anti-infliximab, tandis que les anticorps anti-infliximab n’ont eu aucun impact significatif sur le profil de sécurité.
Infections
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l'infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo.
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l'infliximab plus méthotrexate que dans le groupe de patients traités par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles ont été traités 5 780 patients, soit 5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés contre aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo, soit 941 années patients.
Lors du suivi à long terme des études cliniques avec infliximab sur 5 ans, soit 6 234 années-patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.
Depuis la commercialisation, des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit des ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par l'infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 %: 2,65 %-10,6 %]). Une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle a été rapportée (durée médiane du suivi 0,8 an; incidence 1,3 % [IC à 95 %: 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la zone de la tête et du cou.
Une étude rétrospective de cohorte basée sur la population générale a montré une augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparé aux patientes n'ayant jamais reçu de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
De plus, depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients traités par l'infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque
Dans une étude de Phase II évaluant l' ICC, une mortalité plus élevée due à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l'infliximab, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35 %) ont été traités par 3 perfusions d'infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par l'infliximab (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
Depuis la commercialisation, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des cas de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédents cardiovasculaires ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.
Atteintes hépato-biliaires
Lors des études cliniques sur l'infliximab administré par voie intravéneuse, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu de l'infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d'ALAT ≥5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d'aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu l'infliximab que ceux des groupes contrôle, qu'ils aient été traités par l'infliximab en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.
La plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient transitoires; cependant, un petit nombre de patients a connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale selon que le traitement par l'infliximab était maintenu, arrêté ou que le traitement concomitant était modifié. Depuis la commercialisation, des cas de jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau 2
Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques avec de l'infliximab administré par voie intravéneuse

Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients AAN négatifs ont développé des AAN pendant l'étude suite au traitenement par infliximab, contre environ un cinquième des patients traités par placebo.
Des anticorps antidbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des patients traités par infliximab sont restés antidbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes de type lupique restent cependant occasionnels (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Autres populations particulières
Sujets âgés
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections graves était plus importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus methotrexate (11,3 %) que chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par methotrexate seul, l'incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 % chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.