Propriétés/EffetsCode ATC
R03AK06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Seffalair Spiromax contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone, dont les mécanismes d'action sont différents.
Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2-adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et entraîne une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).
Des tests effectués in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances ß-adrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.
Chez l'homme, le salmétérol inhibe la réaction immédiate et retardée aux allergènes inhalés; l'inhibition de la réaction retardée persiste plus de 30 heures, après l'utilisation d'une dose unique, lorsque l'effet bronchodilatateur n'est déjà plus décelable. Une dose unique suffit à diminuer l'hyperréactivité bronchique.
Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone exerce une action anti-inflammatoire. Son administration par inhalation lui permet d'agir directement dans le poumon et de réduire la fréquence de survenue de symptômes et d'exacerbations de l'asthme. Utilisé en inhalation à la posologie usuelle, le propionate de fluticasone a l'avantage de maintenir la fonction corticosurrénalienne dans les limites physiologiques.
Utilisés de façon régulière dans l'asthme, le salmétérol diminue les symptômes de bronchoconstriction et le propionate de fluticasone améliore la fonction pulmonaire et prévient une exacerbation de la maladie.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Seffalair Spiromax ont été évaluées chez 3004 patients asthmatiques.
Le plan de développement comprenait 2 études confirmatoires d'une durée de 12 semaines, une étude de sécurité de 26 semaines et trois études de détermination des doses. Les résultats sur l'efficacité de Seffalair Spiromax reposent principalement sur les études de détermination de dose décrites ci-après et sur les études confirmatoires.
Études de détermination de dose
Dans 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 12 semaines, 6 posologies de propionate de fluticasone allant de 16 µG à 434 µg (dose nominale) ont été administrées deux fois par jour par inhalateur pulvérulent multidoseur (IPM). L'étude 201 a été menée auprès de patients dont l'asthme n'était pas maîtrisé au début de l'étude et qui ont été traités par des agonistes β-2 adrénergiques à courte durée d'action uniquement ou en association avec des médicaments antiasthmatiques sans stéroïdes. Les patients qui ont reçu des glucocorticoïdes par inhalation de faibles doses pouvaient être inclus dans l'étude après une période de sevrage d'au moins 2 semaines. Dans cette étude, le propionate de fluticasone, 100 µg, en poudre pour inhalation, administré deux fois par jour, a servi de traitement de référence en mode ouvert. L'étude 202 a été menée auprès de patients dont l'asthme n'était pas maîtrisé au début de l'étude et qui ont été traités par un CSI à haute dose associé ou non à des agonistes β-2 adrénergiques à longue durée d'action.
Dans cette étude, le propionate de fluticasone, 250 µg, en poudre pour inhalation, administré deux fois par jour, a servi de traitement de référence en mode ouvert. Ces études ont servi à déterminer la dose du monocomposant propionate de fluticasone (appelé ci-après Fluticason Spiromax, disponible sous la dénomination de Armonair RespiClick Inhalator aux États-Unis).
Elles n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du propionate de fluticasone en IPM par rapport au propionate de fluticasone en poudre pour inhalation. Les doses nominales utilisées dans les études 201 et 202 pour la fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (voir Illustration 1) diffèrent légèrement des doses nominales utilisées pour l'élaboration du traitement de référence (fluticasone en poudre pour inhalation) et du médicament expérimental de phase III, sur lesquelles les dosages et les recommandations posologiques du traitement disponible dans le commerce ont été établis (55, 113, 232 µg pour la fluticasone). Les modifications de posologie effectuées entre les phases II et III résultent de l'optimisation des processus de fabrication.
Illustration 1: Variation de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale de la variation du VEMS matinal de creux après 12 semaines (FAS)a
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet);
a Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du propionate de fluticasone en IPM par rapport au propionate de fluticasone en poudre pour inhalation.
L'efficacité et la sécurité de quatre posologies du xinafoate de salmétérol ont été étudiées dans un essai croisé de 6 phases en double aveugle chez les patients présentant un asthme persistant par rapport à un traitement de référence en mode ouvert composé d'une dose unique de propionate de fluticasone en IPM et d'une association de 100/50 µg de propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent. L'objectif de ces études était de déterminer la dose du composant salmétérol de Seffalair Spiromax. Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du salmétérol par rapport au propionate de fluticasone/salmétérol en poudre pour inhalation. L'étude portait sur des doses de salmétérol de 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg et 57,4 µg associées à 118 µg de propionate de fluticasone et administrées par IPM (doses nominales). Les doses nominales de salmétérol utilisées dans cette étude (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) diffèrent légèrement des doses nominales utilisées pour l'élaboration du traitement de référence et du médicament expérimental de phase III sur lesquelles les dosages et les recommandations posologiques du traitement disponible dans le commerce ont été établis (55 µg, 113 µg, 232 µg pour la fluticasone et 14 µg pour le salmétérol). Les traitements de phase III et les produits commercialisés ont été optimisés pour que les dosages soient conformes aux traitements de référence. Pour chaque phase de dosage, du plasma a été prélevé pour établir les caractéristiques pharmacocinétiques. L'association de propionate de fluticasone/xinafoate de salmétérol (118/13,2 µg) en IPM présentait une efficacité clinique similaire à celle d'une dose de 50 µg de salmétérol contenue dans un inhalateur pulvérulent de propionate de fluticasone/salmétérol (100/50 µg) pour une exposition systémique plus faible (Illustration 2).
Illustration 2: VEMS (ml) moyen ajusté par rapport à la valeur initiale après 12 heures (FAS)a
FS MDPI: propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur;
Fp MDPI: propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur;
FS DPI: propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent;
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet);
VEMS: volume expiratoire maximal par seconde;
a Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du salmétérol par rapport au propionate de fluticasone/salmétérol en poudre pour inhalation.
Études sur le traitement d'entretien de l'asthme
Patients adultes et adolescents à partir de 12 ans:
Deux études cliniques de phase III ont été réalisées: ces 2 études visaient à comparer Seffalair Spiromax avec Fluticason Spiromax seul ou contre placebo (étude 1 et étude 2).
Études de comparaison de Seffalair Spiromax avec le propionate de fluticasone seul ou contre placebo
Deux études cliniques en double aveugle en groupes parallèles (étude 1 et étude 2) ont été menées avec Seffalair Spiromax: elles comprenaient 1375 patients adultes et adolescents âgés d'au moins 12 ans. Les patients souffraient d'asthme qui n'a pas pu être contrôlé de manière optimale par les traitements suivis jusqu'alors et une valeur initiale de VEMS de 40% à 85% de la valeur normale prévue. Tous les traitements ont été administrés par 1 inhalation deux fois par jour au moyen de l'inhalateur Spiromax et tous les autres traitements d'entretien ont été interrompus.
Étude 1: cette étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité a comparé l'inhalation de 55 µg et de 113 µg de propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (Fluticason Spiromax) (1 inhalation deux fois par jour) et l'inhalation de l'association de 55/14 µg et 113/14 µg de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur (Seffalair Spiromax) (1 inhalation deux fois par jour) par rapport à un placebo chez des patients adolescents et adultes atteints d'asthme symptomatique persistant malgré l'inhalation de faibles ou moyennes doses d'une corticothérapie ou d'une association de corticostéroïdes/d'agonistes β-2 adrénergiques. Les patients ont reçu un placebo en IPM en simple aveugle puis sont passés à leur traitement de base composé de 40 µg de QVAR, un CSI, deux fois par jour, pendant la période de rodage. Les patients qui remplissaient tous les critères pour la randomisation ont été assignés aléatoirement à l'un des groupes de traitement suivants: 130 patients ont reçu le placebo, 129 patients ont reçu 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 130 patients ont reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 129 patients ont reçu 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 129 patients ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX. Les mesures de la valeur initiale du VEMS étaient similaires dans tous les groupes de traitement: pour FLUTICASON SPIROMAX 55 µg: 2,132 l, pour FLUTICASON SPIROMAX 113 µg: 2,166 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: 2,302 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: 2,162 l et pour le placebo: 2,188 l. Pour cette étude, les critères d'évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS de creux à la semaine 12 pour tous les patients et l'aire normalisée sous la courbe de la période d'effet plasmatique ajustée par rapport à la valeur initiale sur 12 heures (ASCE0-12h) pour le VEMS à la semaine 12; cette ASCE a été analysée pour un sous-groupe de 312 patients qui a été soumis à des spirométries en série après administration de la dose. Les patients qui ont reçu 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX ont montré une amélioration nette et significative du VEMS de creux (55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX: variation de la moyenne des MC de 0,319 l après 12 semaines et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX variation de la moyenne des MC de 0,315 l après 12 semaines) par rapport aux patients ayant reçu 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,172 l après 12 semaines) et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,204 l après 12 semaines) et par rapport au placebo (variation de la moyenne des MC de 0,053 l après 12 semaines). La différence des moyennes estimée entre 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,266 l (IC à 95%: 0,172, 0,360) ou 0,262 l (IC à 95%: 0,168, 0,356).
La différence des moyennes estimée entre 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo était respectivement de 0,119 l (IC à 95%: 0,025, 0,212) ou 0,151 l (IC à 95%: 0,057, 0,244). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,111 l (IC à 95%: 0,017, 0,206). La différence des moyennes estimée entre 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,147 l (IC à 95%: 0,053, 0,242). En outre, les résultats de la moyenne du VEMS pour chaque visite sont donnés dans l'Illustration 3.
Illustration 3: Variation de la moyenne du VEMS de creux par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite par groupe de traitement, étude 1 (FAS)
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, des preuves certifiées d'efficacité de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo ont été fournies, par exemple en ce qui concerne la valeur de creux matinal journalière du débit expiratoire de pointe et l'administration quotidienne totale des médicaments nécessaires. Dans l'étude 1, les patients âgés de plus de 18 ans ont rempli l'AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) et les patients âgés de 12 à 17 ans ont rempli l'AQLQ pédiatrique (PAQLQ). Le taux de répondeurs a été défini pour les deux instruments de mesure comme l'amélioration de la valeur du point de 0,5 ou plus par rapport à la limite de tolérance. Dans l'étude 1, le taux de répondeurs était de 51% ou 57% chez les patients ayant reçu respectivement 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX contre 40% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Le rapport des cotes était égal à 1,53 (IC à 95%: 0,93, 2,55) ou 2,04 (IC à 95%: 1,23, 3,41).
La fonction pulmonaire s'est améliorée en l'espace de 15 minutes après administration de la première dose (15 minutes après la prise de la dose, la différence entre la variation de la moyenne des MC pour le VEMS par rapport à la valeur initiale était de 0,216 l ou 0,164 l par rapport au placebo pour respectivement 55/14 µg et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX; la valeur p était de < 0,0001 pour les deux posologies par rapport au placebo. Voir l'Illustration 4).
L'amélioration maximale du VEMS a généralement été observée dans les 3 heures pour SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg et dans les 6 heures pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Elle s'est maintenue pendant la période de test de 12 heures aux Semaines 1 et 12 (Illustrations 4 et 5). Après la dose initiale, le VEMS déterminé avant la prise de la dose s'est nettement amélioré par rapport à la valeur initiale mesurée au Jour 1 au cours de la première semaine de traitement et l'amélioration s'est poursuivie pendant les 12 semaines de traitement que comptait l'étude. Après 12 semaines de traitement, aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur sur 12 heures mesuré par le VEMS n'a été observée avec les différentes posologies de SEFFALAIR SPIROMAX.
Illustration 4: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) au Jour 1 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 1 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
Illustration 5: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) à la Semaine 12 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 1 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
Étude 2: cette étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité a comparé l'inhalation de 113 µg et de 232 µg de propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (FLUTICASON SPIROMAX) (1 inhalation deux fois par jour) et l'inhalation de l'association de 113/14 µg et 232/14 µg de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur (SEFFALAIR SPIROMAX) (1 inhalation deux fois par jour) par rapport à un placebo chez des patients adolescents et adultes atteints d'asthme symptomatique persistant malgré l'inhalation de faibles ou moyennes doses d'une corticothérapie ou d'une association de corticostéroïdes/d'agonistes β-2 adrénergiques. Les patients ont reçu un placebo en IPM en simple aveugle puis sont passés à leur traitement de base composé de 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX, un CSI, deux fois par jour, pendant la période de rodage. Les patients qui remplissaient tous les critères pour la randomisation ont été assignés aléatoirement à l'un des groupes de traitement suivants: 145 patients ont reçu le placebo, 146 patients ont reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 146 patients ont reçu 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 145 patients ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 146 patients ont reçu 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX. Les mesures de la valeur initiale du VEMS étaient similaires dans tous les groupes de traitement: pour FLUTICASON SPIROMAX 113 µg: 2,069 l, pour FLUTICASON SPIROMAX 232 µg: 2,075 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: 2,157 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: 2,083 l et pour le placebo: 2,141 l. Pour cette étude, les critères d'évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS de creux à la semaine 12 pour tous les patients et l'aire normalisée sous la courbe de la période d'effet plasmatique ajustée par rapport à la valeur initiale sur 12 heures (ASCE0-12h) pour le VEMS à la semaine 12; cette ASCE a été analysée pour un sous-groupe de 312 patients qui a été soumis à des spirométries en série après administration de la dose.
Dans cette étude, les résultats relatifs à l'efficacité étaient similaires à ceux observés dans l'étude 1. Les patients qui ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX ont montré une amélioration nette et significative du VEMS de creux (113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX: variation de la moyenne des MC de 0,271 l après 12 semaines et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX variation de la moyenne des MC de 0,272 l après 12 semaines) par rapport aux patients ayant reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,119 l après 12 semaines) et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,179 l après 12 semaines) et par rapport au placebo (variation de la moyenne des MC de -0,004 l après 12 semaines). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,274 l (IC à 95%: 0,189, 0,360) ou 0,276 l (IC à 95%: 0,191, 0,361).
La différence des moyennes estimée entre 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,123 l (IC à 95%: 0,038, 0,208) ou 0,183 l (IC à 95%: 0,098, 0,268). La différence des moyennes estimée entre 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,093 l (IC à 95%: 0,009, 0,178). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,152 l (IC à 95%: 0,066, 0,237). En outre, les résultats de la moyenne du VEMS pour chaque visite sont donnés dans l'Illustration 6.
Illustration 6: variation de la moyenne du VEMS de creux par rapport à la valeur initiale à chaque visite selon le groupe de traitement, étude 2 (FAS)
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, des preuves certifiées d'efficacité de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo ont été fournies, par exemple en ce qui concerne la valeur de creux matinal journalière du débit expiratoire de pointe et l'administration quotidienne totale des médicaments nécessaires. Une proportion plus faible de patients traités par SEFFALAIR SPIROMAX a quitté l'étude en raison d'une aggravation de leur asthme que de patients ayant reçu le placebo. Dans l'étude 2, les patients âgés de plus de 18 ans ont rempli l'AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) et les patients âgés de 12 à 17 ans ont rempli l'AQLQ pédiatrique (PAQLQ). Le taux de répondeurs a été défini pour les deux instruments de mesure comme l'amélioration de la valeur du point de 0,5 ou plus par rapport à la limite de tolérance. Dans l'étude 2, le taux de répondeurs était de 48% ou 41% chez les patients ayant reçu respectivement 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg DE SEFFALAIR SPIROMAX contre 27% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Le rapport des cotes était égal à 2,59 (IC à 95%: 1,56, 4,31) ou 1,94 (IC à 95%: 1,16, 3,23).
La fonction pulmonaire s'est améliorée en l'espace de 15 minutes après administration de la première dose (15 minutes après la prise de la dose, la différence entre la variation de la moyenne des MC pour le VEMS par rapport à la valeur initiale était de 0,160 l ou 0,187 l par rapport au placebo pour respectivement 113/14 µg et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX; la valeur p était de < 0,0001 pour les deux posologies par rapport au placebo). L'amélioration maximale du VEMS a généralement été observée dans les 3 heures pour les deux posologies de SEFFALAIR SPIROMAX. Elle s'est maintenue pendant la période de test de 12 heures aux Semaines 1 et 12 (Illustrations 7 et 8). Après la dose initiale, le VEMS déterminé avant la prise de la dose s'est nettement amélioré par rapport à la valeur initiale mesurée au Jour 1 au cours de la première semaine de traitement et l'amélioration s'est poursuivie pendant les 12 semaines de traitement que comptait l'étude. Après 12 semaines de traitement, aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur sur 12 heures mesuré par le VEMS n'a été observée avec les différentes posologies de SEFFALAIR SPIROMAX.
Illustration 7: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) au Jour 1 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 2 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
Illustration 8: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) à la Semaine 12 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 2 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
Médicaments contenant du propionate de fluticasone (PF) dans le traitement de l'asthme pendant la grossesse
Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol/PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.
131 MCM diagnostiquées ont été identifiées sur 5362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol/PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCM. L'odds ratio ajusté pour une MCM diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCM n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol/PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas pour 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15'840 grossesses sans exposition aux médicaments anti-asthmatiques, documentées dans la «General Practice Research Database» (2,8 MCM pour 100 grossesses).
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