Pharmacocinétique

Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacun des deux composants. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
Dans une étude d'interactions avec plan d'étude croisé, contrôlée contre placebo, dans laquelle 15 volontaires sains ont été examinés, l'administration simultanée de salmétérol (50 μg 2× par jour; en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg 1× par jour; voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée lors d'une administration de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc accompagné d'une tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Absorption
Salmétérol: Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) est obtenue au bout de 10 à 20 minutes après l'inhalation; il faut s'attendre à l'effet maximal au bout de 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.
Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Le salmétérol agit localement dans le poumon. C'est pourquoi il n'existe pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.
Propionate de fluticasone: Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré en inhalation varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon la forme galénique utilisée. L'absorption systémique de la substance est essentiellement pulmonaire, cette absorption étant assez rapide initialement, puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être dégluti, mais ne contribue que très peu à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l'eau et de l'important effet de premier passage qui fait que la biodisponibilité orale est inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec la dose inhalée.
Distribution
Salmétérol: Il n'existe que peu d'études concernant la pharmacocinétique du salmétérol inhalé, car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml), ce qui rend un dosage techniquement difficile. Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, du salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les taux plasmatiques retrouvés étaient très faibles, les concentrations maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, étaient de 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée après l'administration de doses répétées. La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 96% (in vitro), et ce sur un éventail de concentrations allant de 8 à 7722 ng/ml, c'est-à-dire à des concentrations nettement plus élevées que celles obtenues aux doses thérapeutiques.
Propionate de fluticasone: La distribution du propionate de fluticasone se caractérise par une clairance plasmatique élevée (1150 ml/min), par un volume de distribution important à l'état d'équilibre (environ 300 l) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (91%).
Salmétérol/propionate de fluticasone: Une analyse pharmacocinétique de population ayant utilisé des données de 350 sujets asthmatiques issues de neuf études cliniques contrôlées n'a montré aucune influence cliniquement pertinente de l'âge, du sexe, de la race, du poids, de l'indice de masse corporelle (IMC) ou du VEMS (% de la valeur prédite) sur la clairance apparente et sur le volume apparent de distribution du propionate de fluticasone et du salmétérol.
Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 12 semaines, aucune différence entre une association de salmétérol/propionate de fluticasone et une monothérapie par le propionate de fluticasone n'a été observée concernant les effets sur l'axe HHS.
Métabolisme
Salmétérol: Le salmétérol-base est métabolisé quasi intégralement par hydroxylation au moyen de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 en α-hydroxysalmétérol. Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine n'a cependant révélé, à une posologie de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour, aucune différence clinique significative au niveau des effets sur la pharmacodynamique.
Après l'administration d'une dose usuelle de salmétérol, de l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être décelé dans la circulation. Cependant, cette fraction n'a pas d'activité pharmacologique décelable. Le taux de liaison du xinafoate aux protéines plasmatiques est très élevé (plus de 99%) et la demi-vie est d'environ 12 jours.
Une étude d'interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé par contre une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone est très rapidement éliminé de la circulation systémique, essentiellement en étant métabolisé, par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en un dérivé acide carboxylique inactif.
Élimination
Salmétérol: Le salmétérol-base hydroxylé est essentiellement éliminé dans les fèces. Une quantité notable de salmétérol-base sous forme inchangée n'a été démontrée ni dans les urines, ni dans les fèces. La demi-vie d'élimination terminale du salmétérol après inhalation de Seffalair Spiromax est d'environ 12,6 heures.
Propionate de fluticasone: La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et celle de son métabolite inférieure à 5%. La demi-vie d'élimination terminale du propionate de fluticasone après inhalation de Seffalair Spiromax était d'environ 10,8 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
En raison de la faible biodisponibilité orale (<1%) et de l'élimination rénale minime (<0,2%), il n'y a pas lieu de craindre une augmentation significative de l'exposition systémique chez les patients souffrant d'asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.