Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX08
Mécanisme d’action
L’avatrombopag est une petite molécule agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO), active par voie orale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse, stimulant ainsi la production de plaquettes. Lors de sa liaison aux récepteurs de la TPO, l’avatrombopag n’entre pas en compétition avec la TPO et exerce un effet additif à celui de la TPO sur la production de plaquettes. Une augmentation du nombre de plaquettes a été observée dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement. L'effet de pic a été observé après 10 à 13 jours. Après le traitement, le nombre de plaquettes a diminué progressivement et est revenu à des valeurs proches de la valeur initiale.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Études menées dans le cadre d’une maladie hépatique chronique
L’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag dans le traitement de patients adultes présentant une maladie hépatique chronique et une numération plaquettaire ˂ 50 × 109/l chez lesquels une procédure était programmée ont été étudiées dans 2 études multicentriques similaires de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (étude 1 et étude 2). Dans chaque étude, les patients étaient affectés à la cohorte de numération plaquettaire basse (˂ 40 × 109/l) ou à la cohorte de numération plaquettaire élevée (≥ 40 à ˂ 50 × 109/l) en fonction de leur taux de plaquettes à l’inclusion. Les patients étaient ensuite randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’avatrombopag ou un placebo.
Les patients affectés à la cohorte avec numération plaquettaire basse ont reçu 60 mg d’avatrombopag ou le placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours, et les patients affectés à la cohorte avec numération plaquettaire élevée ont reçu 40 mg d’avatrombopag ou le placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours. Les patients admissibles devaient subir leur procédure (procédures à risque hémorragique faible, telles que endoscopie et coloscopie (60,8 %), à risque hémorragique modéré, telles que biopsie du foie et chimioembolisation pour un CHC (17,2 %) ou à risque hémorragique élevé, telles que procédures dentaires et ablation par radiofréquence (22,1 %) 5 à 8 jours après leur dernière dose de traitement. Les populations de patients étaient similaires entre les cohortes avec numération plaquettaire basse et élevée et se composaient de 66 % d’hommes et 35 % de femmes ; l’âge médian était de 58 ans et 61 % des patients étaient de race blanche, 34 % Asiatiques et 3 % de race noire. En tout, 24,8 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 4,6 % de ≥ 75 ans et seulement 1 (0,2 %) de ≥ 85 ans. Les scores MELD des patients allaient de < 10 (37,5 %), 10 à 14 (46,3 %) et de > 14 à < 24 (16,2 %), et incluaient les patients avec un score CTP de classe A (56,4 %), de classe B (38,1 %) et de classe C (5,6 %).
Dans l’étude-1, 231 patients au total ont été randomisés ; 149 patients dans le groupe sous avatrombopag et 82 patients dans le groupe sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire basse à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 31,1 × 109l et de 30,7 × 109l chez les patients sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire élevée à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 44,3 × 109l et de 44,9 × 109l chez les patients sous placebo.
Dans l’étude-2, 204 patients au total ont été randomisés ; 128 patients dans le groupe sous avatrombopag et 76 patients dans le groupe sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire basse à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 32,7 × 109l et de 32,5 × 109l chez les patients sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire élevée à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 44,3 × 109l et de 44,5 × 109l chez les patients sous placebo.
Les répondeurs étaient définis comme les patients n’ayant pas nécessité de transfusion de plaquettes ou toute procédure de secours pour traiter un saignement après la randomisation et jusqu’à 7 jours après la procédure programmée.
Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus bas (<40 × 109/l), la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était plus élevée dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (65,6 %, 59/90) que dans le groupe recevant le placebo (22,9 % seulement, 11/48). La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 42,6 % (IC 95 % [27,2, 58,1]) et statistiquement significative ; P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement).
Pareillement, dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était plus élevée dans le groupe traité par 40 mg d'avatrombopag (88,1 %, 52/59) que dans le groupe recevant le placebo (38,2 % seulement, 13/34). La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 49,9 % (IC 95 % [31,6, 68,2]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement).
Le premier critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la proportion de patients dont le taux de plaquettes atteignait la plage cible de 50 × 109/l ou plus le jour de l'intervention (du jour 10 au jour 13). Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus bas (<40×109/l), la proportion de patients dont le taux de plaquettes était de 50 × 109/l ou plus le jour de l'intervention était plus élevée dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (68,9 %, 62/90) que dans le groupe recevant le placebo, avec seulement 4,2 % (2/48) de répondeurs. La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 64,7 % (IC 95 % [53,6, 75,8]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement lors de l'intervention).
Pareillement, dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la proportion de répondeurs était plus élevée dans le groupe traité par 40 mg d'avatrombopag (88,1 %, 52/59) que dans le groupe recevant le placebo, avec seulement 20,6 % (7/34) de répondeurs. La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 67,5 % (IC 95 % [51,6, 83,4]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement lors de l'intervention).
Le deuxième critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la variation de la valeur des plaquettes le jour de l'intervention (du jour 10 au jour 13) par rapport à la valeur initiale. Dans la cohorte présentant la valeur plaquettaire initiale la plus basse (<40×109/l), la variation moyenne (DS) de la valeur plaquettaire entre la valeur initiale et la valeur le jour de l'intervention était plus importante dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (32,0 × 109/l, soit 25,53) que dans le groupe recevant le placebo (seulement 0,8 × 109/l, soit 6,36). La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 27,5 × 109/l (IC à 95 % [22,5, 32,5]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de la somme des rangs de Wilcoxon.
Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la variation moyenne par rapport au taux initial était de 37,1 × 109/l dans le groupe traité par avatrombopag (27,41) et de 1,0 × 109/l dans le groupe sous placebo (9,30). La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 33,0 × 109/l (IC à 95 % [25,5, 41,5]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de la somme des rangs de Wilcoxon.
Une augmentation mesurée des taux de plaquettes en fonction du temps a été observée dans les deux groupes de traitement par Avatrombopag, commençant le 4e jour après la prise, atteignant un pic les 10e-13e jours, puis revenant à des valeurs proches des valeurs initiales jusqu'au 35e jour - le taux moyen de plaquettes au 17e jour (5e visite) était supérieur ou égal à 50 x 109/l.
L'efficacité d'Avatrombopag a été similaire dans différents sous-groupes pour la population regroupée de l'étude de phase III (étude 1 et étude 2). La proportion de participants à l'étude qui n'ont pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était généralement similaire dans les sous-groupes respectifs.
Études menées dans le cadre de la thrombopénie immunitaire chronique
L’efficacité de Doptelet chez les patients adultes atteints de thrombopénie immunitaire chronique a été évaluée dans un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (Étude 302). Les patients avaient reçu au préalable un ou plusieurs traitements contre la thrombopénie immunitaire chronique (incluant corticostéroïdes, danazol, dapsone et immunoiglobulines en intraveineuse) et présentaient un taux de plaquettes moyen à la sélection et à l’inclusion < 30 × 109/l. Les patients ont été stratifiés de manière centralisée en fonction du statut de splénectomie, de la numération plaquettaire à l’inclusion (≤ 15 ou > 15 × 109/l) et de l’utilisation concomitante de médicaments pour la thrombopénie immunitaire chronique, puis randomisés (2:1) pour recevoir soit l’avatrombopag soit le placebo pendant 6 mois. Les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg une fois par jour, puis les doses ont été adaptées en fonction de l’évolution de la numération plaquettaire.
Quarante-neuf patients ont été randomisés (32 dans le groupe avatrombopag et 17 dans le groupe placebo). Les numérations plaquettaires moyennes (ET) à l’inclusion étaient similaires entre les 2 groupes de traitement (14,1 [8,6] × 109/l et 12,7 [7,8] × 109/l, respectivement). L’âge médian était de 44 ans, 63 % des patients étaient des femmes, et 94 % étaient caucasiens, 4 % asiatiques et 2 % noirs. Au total, 8,2 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans et aucun patient n’était âgé de ≥ 75 ans. La durée d’exposition médiane a été de 26 semaines pour les patients traités par l’avatrombopag et de 6 semaines pour les patients traités par le placebo. Dans cet essai, le principal critère d’efficacité était le nombre cumulé de semaines au cours desquelles la numération plaquettaire était ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours pendant la période de traitement de 6 mois. Les patients traités par l’avatrombopag ont présenté des taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours sur une durée plus longue que les patients qui ont reçu le placebo (médiane de 12,4 [0 ; 25] contre 0 [0 ; 2] semaines, respectivement p < 0,0001). En outre, une plus grande proportion de patients dans le groupe avatrombopag par rapport au groupe placebo présentait un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/l au jour 8 (21/32 ; 66% versus 0/17 ; 0,0% ; p < 0,0001).
Bien que peu de sujets aient reçu des médicaments concomitants contre le PTI au début de l'étude,
une proportion plus importante de patients du groupe de traitement par l’avatrombopag a présenté une réduction de l’utilisation concomitante de médicaments pour la TPI par rapport au début de l’étude par comparaison avec le groupe placebo (5/15 ; 33% contre 0/7 ; 0,0% ; IC 95% (12, 62) ; p = 0,1348).