Pharmacocinétique

Absorption
Les profils de concentration plasmatique temps après l’administration par voie orale d’avatrombopag se caractérisaient par un temps de latence court (0,5 – 0,75 heure) et un pic d’exposition 6 à 8 heures après l’administration de la dose. Dans une étude pharmacocinétique à doses multiples menée chez des volontaires en bonne santé, l’état d’équilibre a été atteint 5 jours après l’administration. Des essais cliniques croisés, randomisés, menés en ouvert avec le même type de schéma ont été menés chez des sujets en bonne santé pour évaluer les effets d’une alimentation riche ou pauvre en matières grasses sur la biodisponibilité et la variabilité pharmacocinétique de l’avatrombopag. L’administration avec les aliments quels qu’ils soient n’a pas eu d’effet cliniquement important sur la vitesse (Cmax) ou l’ampleur (ASC) de l’exposition à l’avatrombopag. Néanmoins, il y a eu une réduction significative (d’environ 50 %) de la variabilité inter et intra sujets de l’ASC et la Cmax de l’avatrombopag administré au cours des repas (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
Interaction avec la nourriture
L’administration d’avatrombopag avec un repas riche ou pauvre en matières grasses n’a pas entraîné de modifications importantes sur le plan clinique de la vitesse ou de l’ampleur de l’absorption de l’avatrombopag. Néanmoins, l’administration d’avatrombopag avec un repas riche ou pauvre en matières grasses a diminué la variabilité pharmacocinétique inter et intra sujets d’environ 50 %. En conséquence, l’avatrombopag doit être administré au cours du repas (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Distribution
Les études in vitro suggèrent que l’avatrombopag est hautement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 96 %). Sur la base de l’analyse pharmacocinétique populationnelle, le volume de distribution apparent de l’avatrombopag chez les patients présentant une thrombocytopénie et une maladie hépatique chronique est d’environ 180l et le volume de distribution apparent de l’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique est d’environ 235l, ce qui suggère que l’avatrombopag est largement distribué.
Métabolisme
Le métabolisme oxydatif de l'avatrombopag est principalement médié par le CYP2C9 et le CYP3A4. L'avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp), mais l'administration simultanée d'avatrombopag et d'un inhibiteur puissant de la P-gp ne devrait pas entraîner de différences cliniquement significatives dans l'augmentation des taux de plaquettes.
Élimination
L’avatrombopag est essentiellement éliminé dans les selles. Après l’administration d’une dose unique de 20 mg d’avatrombopag marquée au 14C à des volontaires de sexe masculin en bonne santé, 88 % de la dose était récupérée dans les selles et 6 % dans les urines. Sur les 88 % de molécules médicamenteuses trouvées dans les selles, 77 % ont été identifiées comme étant des molécules d’origine (34 %) et du métabolite 4 hydroxy (44 %). Aucun métabolite d’avatrombopag n’a été détecté dans le plasma.
La demivie d’élimination plasmatique moyenne (%CV) de l’avatrombopag est d’environ 19 heures (19 %). Le (%CV) de la clairance de l’avatrombopag est estimé à 6,9 L/h (29 %).
Linéarité/non-linéarité
L’avatrombopag affichait une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après des doses uniques de 10 mg (0,5 fois la dose approuvée la plus faible) à 80 mg (1,3 fois la dose recommandée la plus élevée).
Cinétique pour certains groupes de patients
L'âge (18-86 ans), le poids corporel (39-175 kg), le sexe et l'appartenance ethnique [Blancs, Afro-Américains et Asiatiques de l'Est (c.-à-d. Japonais, Chinois et Coréens)] n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'avatrombopag.
Troubles de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique populationnelle a évalué les expositions plasmatiques d’avatrombopag chez des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée sur la base des scores MELD et Child Turcotte Pugh. Aucune différence cliniquement importante n’a été observée au niveau des expositions à l’avatrombopag entre les patients avec des scores Child Turcotte Pugh (fourchette = 5 à 12) ou MELD (fourchette = 4 à 23) et les sujets en bonne santé. L’exposition plasmatique à l’avatrombopag était comparable chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique consécutive à une hépatite virale (n = 242), une stéatohépatite non alcoolique (n = 45) et une maladie hépatique alcoolique (n = 49) dans les études pivot de phase 3. Elle était également comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé (n = 391). En raison du manque d’informations disponibles, l’avatrombopag ne devrait être utilisé que chez les patients présentant une insuffisance hépatique de Classe C de Child Pugh si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques attendus.
Troubles de la fonction rénale
Les études menées chez l’homme ont démontré que la voie rénale n’était pas la principale voie d’élimination de l’avatrombopag intact ou de ses métabolites. Compte tenu du profil métabolique connu de l’avatrombopag et du fait que seulement 6 % de la dose est éliminée dans les urines, la probabilité que les effets de l’insuffisance rénale affectent la pharmacocinétique de l’avatrombopag est jugée très faible (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirable »).
L’analyse pharmacocinétique populationnelle de l’avatrombopag chez les sujets en bonne santé et les patients avec une thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique a indiqué que les expositions étaient similaires chez les sujets en bonne santé et ceux souffrant d’une insuffisance rénale légère et modérée (ClCr ≥ 30 mL/min, Cockcroft Gault).
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’avatrombopag n’ont pas été étudiées chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min, Cockcroft Gault), notamment les patients nécessitant une hémodialyse.
Patients âgés
L’analyse pharmacocinétique populationnelle des concentrations plasmatiques d’avatrombopag dans les études cliniques menées chez des sujets en bonne santé et des patients souffrant de thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique ou chez des sujets en bonne santé et des patients atteints de TPI, qui incluaient 11 % (84/787) et 4 % (24/577) de participants âgés ≥ 65 ans, respectivement, a suggéré que les expositions à l’avatrombopag n’étaient pas affectées par l’âge (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Enfants et adolescents
Les effets pharmacocinétiques de l'avatrombopag sur les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas connus.
Groupes de races ou ethniques
L’analyse pharmacocinétique populationnelle des concentrations plasmatiques d’avatrombopag dans les études cliniques menées chez des sujets en bonne santé, des patients souffrant de thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique et des patients atteints de TPI a indiqué que les expositions à l’avatrombopag étaient similaires chez les différentes races (Blancs, Afro-américains, Asiatiques de l'Est) étudiées.
Polymorphismes génétiques
Les polymorphismes de perte de fonction CYP2C9 * 2 et CYP2C9 * 3 entraînent une diminution de l'activité enzymatique du CYP2C9. Dans une analyse pharmacogénomique groupée des études sur l'avatrombopag, les sujets hétérozygotes pour les polymorphismes de perte de fonction du CYP2C9 (métaboliseurs moyens [n = 24]) avaient une exposition environ 1,4 fois plus élevée que les sujets, porteurs homozygotes pour les polymorphismes de perte de fonction du CYP2C9 (mauvais métaboliseurs [n = 2]) ont présenté une exposition environ 2 fois plus élevée que les sujets porteurs du CYP2C9 de type sauvage (métaboliseurs normaux [n = 94]).