Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Au cours des études de toxicité de 4 semaines ou plus à doses répétées, des lésions gastriques liées au traitement ont été observées chez les souris, les rats et les singes cynomolgus. Dans ces espèces, l’avatrombopag était associé à des modifications histopathologiques au niveau de la muqueuse fundique de l’estomac glandulaire, caractérisées par une dégénérescence de l’épithélium glandulaire avec une diminution des cellules pariétales matures. Cet effet n’était pas associé à une réponse inflammatoire ou à des signes d’érosion ou de formation d’ulcère. La sévérité des lésions gastriques dépendait de la dose et de la durée de l’administration d’avatrombopag et affichait une tendance évidente à la réversibilité pendant la période de récupération. Les expositions (ASC) à des doses n’entraînant aucune lésion gastrique chez les espèces étaient 3 à 33 fois supérieures aux expositions humaines à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). La pertinence pour l'homme est jugée faible.
Mutagénicité
L’avatrombopag n’était pas mutagène dans un essai in vitro de mutation inverse bactérienne (test d'AMES) ni clastogène dans un essai in vitro des aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains ou dans un essai in vivo du micronoyau réalisé sur la moelle osseuse de rats.
Carcinogénicité
Dans des études de carcinogénicité de deux ans réalisées sur des souris (20, 60, 160 mg/kg/jour) et des rats (20, 50, 160 mg/kg/jour), des tumeurs (carcinoïdes) gastriques à cellules neuroendocriniennes (cellule entérochromaffine, cellule ECL) sont apparues dans l’estomac après l’administration de doses élevées. L'exposition à 160 mg/kg/jour était 117 fois supérieure à l'exposition chez l'homme sur la base de l'AUC pour la dose journalière maximale de 60 mg. Les carcinoïdes gastriques étaient jugés probablement liés à l’hypergastrinémie prolongée observée dans les études de toxicité. Les tumeurs carcinoïdes liés à l’hypergastrinémie chez les rongeurs sont généralement considérées comme à faible risque ou peu pertinentes pour l’homme.
Toxicité sur la reproduction
L’avatrombopag n’a pas affecté la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des expositions respectivement 22 fois et 114 fois supérieures à l’ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 60 mg une fois par jour. L'administration orale d'avatrombopag pendant l'organogenèse chez les lapins (100, 300 et 600 mg/kg) et pendant l'organogenèse et la période de lactation chez les rats (5 à 600 mg/kg) a toutefois entraîné des résultats indésirables en matière de développement (toxicité maternelle et fœtale) dans ces plages de doses.
Excrétion dans le lait maternel
L’avatrombopag était présent dans le lait de rates allaitantes après l’administration orale d’avatrombopag radiomarqué. Les paramètres pharmacocinétiques de l’avatrombopag dans le lait étaient similaires à ceux observés dans le plasma, avec un rapport d’exposition de la radioactivité associée à l’avatrombopag (lait plasma) de 0,94.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude de toxicologie de 10 semaines menée chez le rat juvénile, l’avatrombopag a été administré à des doses allant de 20 à 300 mg/kg/jour. Il n’y a pas eu de mortalité, ni de signes cliniques en lien avec la substance étudiée aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour. Dans l’estomac, une dégénérescence, une hyperplasie régénérative et une atrophie de l’épithélium glandulaire dépendantes de la dose ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour, comme chez les rats adultes; les expositions atteintes à 100 mg/kg/jour chez les rats mâles correspondaient à 14 fois l’ASC observée chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Une incidence accrue de la minéralisation focale de fond a également été observée dans les reins des femelles à la dose de 300 mg/kg/jour (l’exposition des rates était 50 fois supérieure à l’exposition humaine d’après l’ASC à la dose quotidienne de 60 mg). Le NOAEL de 20 mg/kg/jour, similaire à celui des adultes, était de 7 fois la dose journalière maximale.