Mises en garde et précautions

Événements thrombotiques/thromboemboliques
Il a été établi que les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique sont exposés à un risque accru d’événements thromboemboliques. Une hausse de la fréquence de thrombose de la veine porte a été rapportée chez des patients souffrant d’une maladie hépatique chronique avec une numération plaquettaire > 200 × 109/l qui recevaient un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (voir rubrique « Effets indésirables »).
Chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques (artériels ou veineux) sont survenus chez 7 % (9/128) des patients traités par l’avatrombopag (voir rubrique « Effets indésirables »).
Doptelet n’a pas été évalué chez les patients ayant déjà présenté des événements thromboemboliques. Il convient de prendre en compte l’élévation potentielle du risque thrombotique lors de l’administration de Doptelet à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment (mais pas uniquement) des maladies génétiques prothrombotiques (comme par ex., mutation Leiden du facteur V, mutation 20210A du gène de la prothrombine, déficit en antithrombine ou déficit en protéine C ou S), des facteurs de risque héréditaires (comme par ex., le syndrome des anti-phospholipides), un âge avancé, chez les patients qui ont été immobilisés de manière prolongée, qui présentent des tumeurs malignes, qui utilisent des contraceptifs ou un traitement hormonal substitutif, après une chirurgie/un trauma, chez les patients obèses ou qui fument. Doptelet ne doit pas être administré dans le but de normaliser les taux de plaquettes chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique ou d’une thrombopénie immunitaire chronique.
Allongement de l’intervalle QTc avec des médicaments concomitants
Une étude approfondie du QT a évalué les effets d'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag sur l'intervalle QTc. Les résultats ont confirmé qu'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag n'avait aucun effet sur l'intervalle QTc. À des niveaux d’exposition similaires à ceux atteints aux doses de 40 mg et 60 mg, Doptelet n’a pas allongé l’intervalle QT dans une proportion qui puisse être pertinente sur le plan clinique. D’après l’analyse des données combinées issues des essais cliniques menés chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, il ne devrait pas y avoir d’allongement de l’intervalle QTc moyen > 20 ms à la dose thérapeutique recommandée la plus élevée. Toutefois, il convient de faire preuve de prudence lorsque Doptelet est administré en concomitance avec des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, ou avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, car ces médicaments peuvent accroître l’exposition à l’avatrombopag. La prudence est également de rigueur chez les patients présentant des polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction car ceux-ci pourraient augmenter l’exposition à l’avatrombopag.
Réapparition de la thrombopénie et des hémorragies après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag chez les patients atteints de TPI. Après l’arrêt de l’avatrombopag, les numérations plaquettaires reviennent aux niveaux d’origine dans les 2 semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque hémorragique et, dans certains cas, peut entraîner des saignements. Le risque hémorragique est accru si le traitement par l’avatrombopag est arrêté alors que le patient prend des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Les patients devront être étroitement surveillés pour détecter toute diminution de la numération plaquettaire et faire l’objet d’une prise en charge médicale visant à éviter des hémorragies à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag. Si le traitement par l’avatrombopag est arrêté, il est recommandé de réinstaurer le traitement de la TPI conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur. La prise en charge médicale peut également comprendre d’autres mesures telles que l’arrêt du traitement anticoagulant et/ou antiplaquettaire, la réversion de l’anticoagulation ou un apport de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L’augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la thrombopoïétine (TPO), qui entraîne une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être évoquée sur la base de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques morphologiques sur frottis sanguin périphérique et d’effectuer une numération-formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par l’avatrombopag.
Si une perte d’efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin périphérique du patient, l’administration de l’avatrombopag doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. Une comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin périphérique observé chez le patient est anormal, le médecin devra étudier les options cliniques qui s’offrent à lui, notamment envisager la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, et réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par l’avatrombopag et des autres options thérapeutiques pour la TPI.
Progression d’un syndrome myélodysplasique (SMD) existant
L’efficacité et la sécurité de Doptelet n’ont pas été établies dans le cadre du traitement d’une thrombopénie due à un SMD. Doptelet ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD en dehors des études cliniques.
En théorie, il existe un risque que les agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO R) puissent favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes telles que le SMD. Les agonistes des TPO R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde.
Le diagnostic de TPI chez les patients adultes et les patients âgés doit avoir été confirmé par l’exclusion de toutes les autres affections cliniques se manifestant par une thrombopénie. En particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, ceux qui présentent des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques.
Insuffisance hépatique sévère
Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C Child Pugh, score MELD > 24) sont limitées. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez ces patients uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère doivent bénéficier d’un accompagnement conforme à la pratique clinique, sous la forme d’une surveillance étroite des signes précoces d’aggravation ou de nouvelle apparition d’une encéphalopathie hépatique, d’ascites ou d’une tendance thrombotique ou hémorragique lors du suivi des examens de la fonction hépatique, des examens d’évaluation de la coagulation et des examens d’imagerie du système porte le cas échéant.
Chez les patients souffrant d’une maladie hépatique de classe C sur l’échelle de Child Pugh traités par l’avatrombopag avant une procédure invasive, des analyses biologiques devront être réalisées le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes.
Utilisation chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique subissant des procédures invasives
L’objectif du traitement par Doptelet est d’augmenter les taux de plaquettes. Même si le profil bénéfice risque associé aux procédures non spécifiquement incluses dans les études cliniques est probablement similaire, l’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag n’ont pas été établies dans les chirurgies lourdes telles que la laparotomie, la thoracotomie, la chirurgie à cœur ouvert, la craniotomie ou l’excision d’organes.
Reprise du traitement pour les patients atteints de maladie hépatique chronique et soumis à des procédures invasives
Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez des patients ayant déjà pris de l’avatrombopag sont limitées.
Co administration avec des produits à base d’interféron
Les produits à base d’interféron étant connus pour diminuer les taux de plaquettes, cette diminution doit être prise en compte lors de la co administration d’avatrombopag et de produits à base d’interféron.
Lactose
Les patients souffrant de troubles héréditaires rares d’intolérance au lactose, de déficit en lactase total ou de malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.