Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée, le givosiran est rapidement absorbé avec un temps de concentration plasmatique maximale (tmax) de 0,5 à 2 heures. À la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre du givosiran (Cmax) et l’aire sous la courbe à partir du moment de l’administration jusqu’à 24 heures après l’administration (ASC24) ont été, respectivement, de 321 ± 163 ng/mL et de 4130 ± 1780 ng·h/mL, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont été, respectivement, de 123 ± 79,0 ng/mL et de 1930 ± 1210 ng·h/mL.
Distribution
Le givosiran se lie aux protéines plasmatiques à plus de 90 % dans l’intervalle de concentration observé chez l’être humain à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. L’estimation de population pour le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vd/F) du givosiran et de son métabolite actif a été de 10,4 L. La distribution du givosiran et de son métabolite actif s’effectue principalement dans le foie après administration sous-cutanée.
Métabolisme
Le givosiran est métabolisé par les nucléases en oligonucléotides de plus courte longueur. Le métabolite actif AS(N-1)3’ givosiran (dont la puissance équivaut à celle du givosiran) était un métabolite majeur dans le plasma avec une exposition de 45 % (ASC0–24) par rapport au givosiran à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. Des études in vitro indiquent que le givosiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes CYP450.
Élimination
Le givosiran et son métabolite actif sont éliminés du plasma principalement par métabolisme avec une demi-vie terminale estimée à environ 5 heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 36,6 L/h pour le givosiran et de 23,4 L/h pour l’AS(N-1)3’ givosiran. Suite à l’administration sous-cutanée, jusqu’à 14 % et 13 % de la dose de givosiran administrée ont été récupérés dans les urines sous forme de givosiran et de son métabolite actif, respectivement, sur 24 heures. La clairance rénale a varié de 1,22 à 9,19 L/h pour le givosiran et de 1,40 à 12,34 L/h pour le métabolite actif.
Linéarité/non-linéarité
Le givosiran et son métabolite actif ont présenté une pharmacocinétique linéaire dans le plasma à des doses allant de 0,35 à 2,5 mg/kg. Aux doses supérieures à 2,5 mg/kg, l’exposition plasmatique a augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose. Le givosiran a présenté une pharmacocinétique indépendante du temps avec une administration chronique au schéma posologique recommandé de 2,5 mg/kg une fois par mois. Aucune accumulation de givosiran ou de son métabolite actif n’a été observée dans le plasma après l’administration répétée d’une dose mensuelle.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les concentrations plasmatiques de givosiran ne reflètent ni l’étendue ni la durée de l’activité pharmacodynamique. Étant donné que le givosiran est un traitement qui cible le foie, les concentrations plasmatiques diminuent rapidement en raison de la fixation par le foie. Dans le foie, le givosiran présente une longue demi-vie entraînant une prolongation de la durée de l’effet pharmacodynamique maintenu pendant l’intervalle d’administration mensuelle.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × LSN et AST > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Les patients adultes atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 à < 90 mL/min/1,73 m²), d’insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale sévère (DFGe ≥ 15 à < 30 mL/min/1,73 m²) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de > 65 ans. L’âge n’était pas une co-variable significative dans la pharmacocinétique du givosiran.
Enfants et adolescents
Les données disponibles indiquent que le poids corporel mais pas l’âge était une co-variable significative dans la pharmacocinétique du givosiran. À la dose de 2,5 mg/kg, une exposition similaire est attendue chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, ainsi que chez les adultes ayant le même poids corporel.
Sexe et origine ethnique
Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes de pharmacocinétique ou de pharmacodynamie du givosiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.