Composition

Principes actifs
Mannitol.
Excipients
Aucun.

Indications/Possibilités d’emploi

Le Bronchitol est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus, en complément du meilleur traitement standard.
L’efficacité du Bronchitol en complément d’un traitement de fond par des potentialisateurs de la CFTR n’a pas été étudiée sur le site.

Posologie/Mode d’emploi

Dosage
Dose initiale (test de tolérance au mannitol (MTT))
Avant de commencer le traitement par Bronchitol, tous les patients doivent être évalués pour détecter une éventuelle hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé.
L’administration de la dose initiale de Bronchitol doit se faire dans le cadre du test de tolérance et sous le contrôle et la surveillance d’un médecin expérimenté ou d’un autre professionnel de santé ayant reçu une formation appropriée. Ces professionnels doivent être expérimentés dans la réalisation de la spirométrie, la surveillance de la saturation en oxygène (SpO2) et la prise en charge du bronchospasme aigu, y compris la mise en œuvre appropriée des mesures de réanimation (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Le patient doit être prémédiqué avec un bronchodilatateur 5 à 15 minutes avant l’inhalation de la dose initiale, mais après la mesure de base du VEMS et de la SpO2 (saturation en oxygène du sang). Toutes les mesures du VEMS et la surveillance de la SpO2 doivent être effectuées 60 secondes après l’inhalation de la dose.
Il est important d’enseigner la bonne technique d’inhalation au patient pendant le test de tolérance.
Le test de tolérance au mannitol doit être effectué comme suit:
Étape 1: Le VEMS et la SpO2 de base du patient sont mesurés avant l’administration de la dose initiale.
Étape 2: Le patient inhale 1 gélule (40 mg de mannitol) et la SpO2 est surveillée.
Étape 3: Le patient inhale 2 gélules (80 mg de mannitol) et la SpO2 est surveillée.
Étape 4: Le patient inhale 3 gélules (120 mg de mannitol), le VEMS est mesuré et la SpO2 est surveillée.
Étape 5: Le patient inhale 4 gélules (160 mg de mannitol), le VEMS est mesuré et la SpO2 est surveillée.
Étape 6: Le VEMS du patient est mesuré 15 minutes après la dernière inhalation.
Des réactions ultérieures pendant ou après le test de tolérance au mannitol (mannitol tolerance test ou MTT) indiquent une hyperréactivité au mannitol inhalé. En cas d’apparition de l’une des réactions suivantes, l’administration de Bronchitol doit être interrompue:
-Chute de ≥10% de la SpO2 par rapport à la valeur de base à tout moment de l’examen
-La chute du VEMS par rapport à la valeur de base est ≥20 % à une dose cumulée de 240 mg (étape 4).
-La chute du VEMS par rapport à la valeur de base est >20% à la fin du test (étape 6), et le VEMS ne revient pas à <20% par rapport à la valeur de base dans les 15 minutes
-La chute du VEMS par rapport à la valeur de base est ≥50% à la fin du test (étape 6).
Tous les patients doivent être surveillés jusqu’à ce que leur VEMS soit revenu à son niveau de base. Les patients asthmatiques peuvent présenter un bronchospasme après le test de tolérance au mannitol.
Dose de traitement
Le schéma posologique du traitement ne doit pas être prescrit tant que le test de tolérance au mannitol n’a pas été effectué. Ce processus doit être mené à son terme avant que le traitement par Bronchitol ne puisse être instauré.
Un bronchodilatateur doit être utilisé 5 à 15 minutes avant l’inhalation de Bronchitol.
La dose recommandée de Bronchitol est de 400 mg de mannitol (10 gélules) deux fois par jour. L’inhalation doit avoir lieu matin et soir, la dose du soir étant inhalée 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients recevant plusieurs thérapies respiratoires, l’ordre suivant est recommandé:
1.Bronchodilatateur
2.Bronchitol
3.Physiothérapie/exercice
4.Dornase alfa (si applicable)
5.Antibiotiques inhalés (si applicable)
Instructions particulières de dosage
Patients âgés (≥65 ans)
Les données sont insuffisantes dans ce groupe d’âge.
Patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques
Le Bronchitol n’a pas fait l’objet d’études formelles chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et hépatique. Cependant, une augmentation de l’exposition systémique au mannitol est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale, car le mannitol est principalement éliminé par voie rénale.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du Bronchitol chez les enfants et les adolescents de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le Bronchitol est destiné à être inhalé à l’aide de l’inhalateur fourni dans l’emballage. Le Bronchitol ne doit pas être utilisé d’une autre manière ou avec un autre inhalateur. Les gélules ne doivent pas être avalées.
Chaque gélule doit être insérée séparément dans l’inhalateur. Le contenu de chaque gélule est inhalé via l’inhalateur en une ou deux respirations. Après l’inhalation, la gélule vide est retirée de l’inhalateur et la gélule suivante est insérée, avec un délai aussi court que possible entre le retrait de la gélule vide et l’insertion de la nouvelle gélule.
L’inhalateur doit être remplacé par un nouveau après une semaine d’utilisation. Si l’inhalateur doit être nettoyé, il faut s’assurer que le dispositif est vide. Celui-ci doit être lavé à l’eau tiède uniquement et sécher à l’air libre avant d’être réutilisé.
Des instructions détaillées sur l’utilisation de l’inhalateur se trouvent dans chaque emballage. Il est conseillé aux patients de lire attentivement ce mode d’emploi.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active mannitol.
Hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Hyperréactivité au mannitol
Les patients doivent faire l’objet d’une évaluation de l’hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé avant qu’un traitement thérapeutique par Bronchitol puisse être instauré. Si le patient n’est pas en mesure d’effectuer une spirométrie ou de réaliser le test de tolérance, le Bronchitol ne doit pas être prescrit.
Les patients hyperréactifs ne doivent pas se voir prescrire du Bronchitol (voir «Contre-indications»). Les précautions habituelles concernant la surveillance de l’hyperréactivité bronchique doivent être appliquées (voir «Dosage/Administration»).
Bronchospasme
L’inhalation de médicaments peut provoquer un bronchospasme. Des bronchospasmes ont été observés dans les études cliniques avec Bronchitol, même chez des patients qui n’étaient pas hyperréactifs à la dose initiale de mannitol inhalé (voir «Effets indésirables»).
Le bronchospasme doit être traité avec un bronchodilatateur ou de manière médicalement appropriée.
En cas de bronchospasme induit par le traitement, les bénéfices de la poursuite de l’utilisation de Bronchitol doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques encourus par le patient.
Après environ six semaines de traitement par Bronchitol, les patients doivent être évalués pour détecter les signes et les symptômes d’un bronchospasme induit par le traitement. Pour une évaluation sûre, le test de tolérance au mannitol décrit sous «Posologie/Administration» peut être répété.
Asthme
La sécurité et l’efficacité du Bronchitol n’ont pas été formellement étudiées chez les patients asthmatiques. Les patients asthmatiques doivent faire l’objet d’une surveillance attentive des signes et symptômes d’aggravation de l’asthme.
Les patients asthmatiques doivent être informés qu’ils doivent signaler à leur médecin toute aggravation des signes et symptômes de l’asthme pendant l’utilisation thérapeutique du Bronchitol. En cas de bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer les bénéfices de la poursuite de l’utilisation de Bronchitol par rapport aux risques encourus par le patient. Le bronchospasme doit être traité avec un bronchodilatateur ou de manière médicalement appropriée.
Hémoptysie
Des hémoptysies ont été fréquemment rapportées dans les études cliniques sur le Bronchitol. Chez les enfants et les adolescents, ce phénomène a été observé plus fréquemment que dans le cas du placebo (12/154 contre 2/105). Le Bronchitol n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’épisodes importants d’hémoptysie (>60 ml) au cours des trois derniers mois. Par conséquent, ces patients doivent être surveillés de près. En cas d’hémoptysie massive, le Bronchitol doit être arrêté. L’hémoptysie massive/grave est considérée comme suit:
-Hémorragie aiguë ≥240 ml sur une période de 24 heures
-Saignement récurrent ≥100 ml/jour sur plusieurs jours
La reprise du traitement ou l’arrêt du Bronchitol après des épisodes moins graves d’hémoptysie doit être basée sur un jugement clinique.
Toux
La toux a été observée fréquemment lors de l’utilisation du Bronchitol dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être formés à la technique d’inhalation correcte et doivent être informés qu’ils doivent signaler à leur médecin toute toux persistante liée à l’utilisation du Bronchitol.
Altération de la fonction pulmonaire
La sécurité et l’efficacité du Bronchitol n’ont pas été étudiées chez les patients dont le VEMS est inférieur à 30 % de la valeur prédite. L’utilisation du Bronchitol n’est pas recommandée chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
Bronchectasie sans FC
L’efficacité et la sécurité n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de bronchectasies non coronariennes. Par conséquent, le traitement par Bronchitol n’est pas recommandé chez ces patients.
Patients ayant subi une transplantation d’organe
L’effet du Bronchitol n’a pas été étudié chez les patients atteints de FK après une transplantation pulmonaire. Par conséquent, l’utilisation chez les patients transplantés n’est pas recommandée.

Interactions

Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. L’étude croisée 203 suggère que le traitement par Bronchitol peut altérer l’effet de la thérapie par inhalation avec la rhDNase (voir «Pharmacodynamique» dans la section «Propriétés/Effets»).
Il n’existe pas de données sur l’inhalation concomitante d’une solution saline hypertonique et de Bronchitol. Le rapport bénéfice-risque du Bronchitol en cas de traitement de fond par des potentialisateurs de la CFTR n’a pas été étudié.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’y a pas de données concernant l’utilisation chez les femmes enceintes. Les études animales n’indiquent pas de toxicité directe ou indirecte avec des effets sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement du fœtus et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Les effets d’une éventuelle réaction d’hyperréactivité sur la mère et/ou l’enfant à naître étant inconnus, l’utilisation du Bronchitol doit être évitée pendant la grossesse par mesure de précaution.
Allaitement
On ne sait pas si le mannitol est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du mannitol dans le lait n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais précliniques. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou du traitement par Bronchitol, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Bronchitol pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible pour le mannitol. Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec le mannitol inhalé. Toutefois, des études portant sur le mannitol administré par voie orale n’indiquent aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets du Bronchitol sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du Bronchitol a été évalué dans le cadre d’études cliniques portant sur plus de 1200 patients. Outre l’expérience des essais cliniques énumérés ci-dessous, des effets secondaires ont également été signalés spontanément (voir tableau 1).
Dose initiale (test de tolérance au mannitol (MTT))
L’effet indésirable le plus fréquemment observé lors du test de tolérance au Bronchitol est la toux (2,7 % des patients).
L’effet indésirable le plus important lors du test de tolérance est le bronchospasme (voir «Mises en garde et précautions»).
Dose de traitement
La toux est l’effet indésirable le plus fréquemment observé lors d’un traitement par Bronchitol. Cet effet indésirable a été observé chez 8,5 % des patients, contre 4,0 % des patients du groupe témoin. Une toux ayant conduit à l’arrêt du traitement a également été fréquemment observée chez 4,0 % des patients du groupe Bronchitol.
L’hémoptysie est l’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation du Bronchitol. La proportion de patients ayant présenté une hémoptysie comme effet indésirable était de 7,3 %, 3,8 % et 3,4 % dans les groupes Bronchitol pour les études 301, 302 et 303, respectivement, contre 3,4 %, 0 % et 5,6 % dans les groupes témoins. La proportion de patients ayant présenté une hémoptysie, y compris une hémoptysie au cours d’une exacerbation, était de 12,1 % dans le groupe mannitol et de 11,9 % dans le groupe témoin (voir «Mises en garde et précautions»).
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité du Bronchitol est basé sur les données de sécurité des études cliniques de phase III (y compris les données de l’évaluation de la dose initiale).
Les fréquences sont définies comme suit:
Courant (≥1/100, <1/10), peu courant (≥1/1000, <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
Tableau 1: Fréquence des effets indésirables lors de l’évaluation de la dose initiale ou pendant la phase de traitement)

* Infections avec bactéries ou champignons dans les expectorations
Les effets indésirables survenus uniquement pendant le test de tolérance au mannitol (MTT) sont la déshydratation, la diminution du volume expiratoire forcé, l’hypoxie, la diarrhée, les douleurs abdominales supérieures, la stomatite aphteuse, l’odynophagie, les douleurs thoraciques et l’augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.
Description des effets indésirables sélectionnés
Trente-quatre (9,0 %) des 378 patients ayant effectué le test de tolérance au mannitol (MTT) dans l’étude 301, 12 (3,5 %) des 341 patients de l’étude 302 et 18 (3,7 %) des 486 patients de l’étude 303 ont signalé un effet indésirable inattendu lié au MTT. Dans l’étude 301, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du MTT ont été la toux chez 19 (5,0 %) sujets, la gêne thoracique chez six (1,6 %) sujets et la respiration sifflante chez quatre (1,1 %) sujets. Dans les études 302 et 303 également, l’effet indésirable le plus fréquent rapporté pendant le MTT était la toux chez sept (2,1 %) et six (1,2 %) des patients, respectivement.
Population pédiatrique (âge compris entre 6 et 17 ans)
Hormis l’augmentation des hémoptysies, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez les adultes.
Dose initiale (test de tolérance au mannitol (MTT))
L’effet indésirable le plus fréquemment observé associé à l’utilisation du Bronchitol au cours de l’étude d’impact dans la population pédiatrique est la toux (4,9 % des patients).
Le bronchospasme est l’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation du Bronchitol lors du test de tolérance dans la population pédiatrique.
Dose de traitement
La toux est l’effet indésirable le plus fréquemment observé lors d’un traitement par Bronchitol. Cet effet indésirable a été observé chez 8,4 % des patients, contre 3,8 % des patients du groupe témoin.
L’hémoptysie est l’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation du Bronchitol.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les personnes sensibles peuvent souffrir de bronchoconstriction en cas de surdosage par inhalation. En cas de toux excessive et de bronchoconstriction, un agoniste bêta2 doit être administré, ainsi que de l’oxygène si nécessaire.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Préparations contre la toux et le rhume, Mucolytiques.
Code ATC
R05CB16
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action précis du Bronchitol est inconnu.
Pharmacodynamique
Dans la population ITT (intention de traiter) d’une étude ouverte sur la relation dose-réponse (DPM-CF- 202), la variation moyenne (SD) en pourcentage du VEMS pour la dose de 400 mg était de 8,75 (SD: 12,4), et de -1,569 (SD: 9,0) pour la dose de 40 mg.
Dans le cadre d’une comparaison croisée randomisée en ouvert avec trois périodes de traitement de
2 semaines chacune, l’évolution de la valeur absolue du VEMS a été comparée chez 21-23 patients sous les traitements suivants: rhDNase 2,5 mg 1x par jour, 400 mg de Bronchitol 2x par jour, rhDNase 2,5 mg 1x et 400 mg de Bronchitol 2x par jour. Une augmentation numérique du VEMS a été observée pour tous les traitements; elle était la plus élevée pour la rhDNase seule (0,105 L), suivie par le mannitol seul (0,083 L), l’augmentation la plus faible étant observée avec le traitement combiné (0,009 L). Les différences n’étaient pas statistiquement significatives.
Efficacité clinique
Trois études d’intervention de phase 3, de 26 semaines, en double aveugle, randomisées, contrôlées par des groupes parallèles (DPM-CF-301, DPM-CF-302 et DPM-CF-303) ont été menées. Avant la randomisation, un total de 1205 patients (896 adultes et 309 enfants) ont subi un MTT. Au total, 1101 patients (91,4 %) (824 patients adultes [92,0 %] et 277 patients pédiatriques [89,6 %]) ont réussi le MTT. Quarante de ces patients (3,3 %) (35 adultes [3,9 %] et 5 enfants [1,6 %]) ont réussi la MTT mais n’ont pas été inclus dans l’étude, car ces études ont classé une MTT positive comme étant soit 1) une chute du VEMS>20 % par rapport à la valeur de base au milieu du test (étape 4), soit 2) une chute par rapport à la valeur de base >20 % à la fin du test qui ne s’est pas rétablie à <20 % dans les 15 minutes, soit 3) une chute du VEMS>50 % par rapport à la valeur de base à la fin du test (étape 6), soit 4) une chute de la SpO2 à <20 % dans les 15 minutes qui suivent la fin du test <89% pendant la procédure d’essai. En outre, 2,84 % (n=34) des patients des trois études avaient des MTT incomplets et n’ont donc pas été randomisés.
Les 324 et 318 patients âgés de 6 ans et plus randomisés dans les études de phase 3 DPM-CF- 301 et DPM-CF-302, respectivement, ont reçu du mannitol inhalé 400 mg deux fois par jour ou le contrôle (mannitol inhalé 50 mg deux fois par jour) selon un ratio de randomisation de 3:2. Dans la troisième étude (DPM-CF- 303), 423 patients adultes ont été randomisés dans un rapport 1:1 entre le mannitol inhalé 400 mg deux fois par jour et le contrôle.
Les valeurs initiales moyennes (SD) du VEMS en pourcentage de la valeur prédite dans l’étude DPM-CF-301 (population de sécurité, n=295) étaient de 62,5 (SD: 16,45) et 61,4 (SD: 16,12) dans le groupe mannitol et le groupe témoin, respectivement. Les chiffres correspondants pour l’étude DPM-CF-302 (n=305) sont 64,80 (SD: 15,74) et 62,47 (SD: 15,98). Dans l’étude DPM-CF-303 (n=423), le pourcentage de VEMS prédit au départ était de 63,28 (SD: 14,15) et de 62,98 (SD: 13,68). Dans l’étude DPM-CF-301, 64,4 % des patients étaient des adultes, tandis que dans l’étude DPM-CF-302, ce chiffre était de 49,5 %. L’étude DPM-CF-303 portait sur tous les patients adultes. Dans l’étude DPM-CF-301, 55% des patients recevaient de la rhDNase, tandis que dans l’étude DPM-CF-302 ce chiffre était de 75% et dans l’étude DPM-CF-303 de 67,4%. Le pourcentage de patients recevant des antibiotiques inhalés était de 56 % dans l’étude DPM-CF-301, de 58 % dans l’étude DPM-CF-302 et de 46 % dans l’étude DPM-CF-303. L’administration concomitante d’une solution saline hypertonique n’était pas autorisée dans ces essais.
Le critère d’évaluation principal pré-spécifié, c’est-à-dire le changement par rapport à la ligne de base du VEMS (ml) dans la population ITT (n=324, 318 et 423 dans les études DPM-CF-301, DPM-CF-302 et DPM- CF-303, respectivement) par rapport aux témoins au cours de la période d’étude de 26 semaines est présenté dans le tableau 2. Outre la variation absolue du VEMS en ml, la variation relative en % de la valeur prédite est également indiquée.
Tableau 2 Changement du VEMS par rapport à la valeur de base sur 26 semaines dans la population ITT

* Les méthodes d’analyse diffèrent d’une étude à l’autre. Dans DPM-CF-303, l’imputation des données manquantes a été réalisée en utilisant une approche d’observation de base reportée (BOCF), alors qu’aucune imputation n’a été réalisée dans DPM-CF-301 ou DPM- CF-302.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Chez les patients pédiatriques des études DPM-CF-301 et 302, le VEMS relatif en % de la valeur prédite s’est amélioré par rapport aux témoins de 1,2 % (IC à 95 %: -2,83; 5,14; n=115) et de 3,1 % (IC à 95 %: - 2,83; 5,14; n=115). IC: -2,26; 8,51; n=161), respectivement, sur 26 semaines (p=0,566 et 0,253).

Pharmacocinétique

Absorption
Dans une étude portant sur 18 patients adultes masculins en bonne santé, la biodisponibilité absolue du mannitol inhalé par rapport au mannitol administré par voie intraveineuse était de 0,59 % ± 0,15.
Le taux et l’étendue de l’absorption du mannitol après administration par voie inhalée étaient très similaires à ceux observés après administration par voie orale. Le tmax après administration par voie inhalée était de 1,5 ± 0,5 heure.
Dans une étude portant sur 9 patients atteints de mucoviscidose (6 adultes, 3 adolescents) et utilisant 400 mg de mannitol inhalé en dose unique (jour 1) puis deux fois par jour pendant 7 jours (jours 2 à 7), les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables pour les adultes et les adolescents, à l’exception d’une demi-vie terminale apparente moyenne plus longue pour les adolescents (jour 1 = 7,29 heures, jour 7 = 6,52 heures) que pour les adultes (jour 1 = 6,10 heures, jour 7 = 5,42 heures). Globalement, la comparaison des ASC entre le jour 1 et le jour 7 a montré une indépendance temporelle de la pharmacocinétique, indiquant une linéarité au niveau de la dose administrée dans cette étude.
Distribution
Des études de dépôt dans les poumons ont démontré un dépôt de 24,7 % du mannitol inhalé, confirmant sa distribution dans l’organe cible. Les études toxicologiques non cliniques indiquent que le mannitol inhalé dans les poumons est absorbé dans la circulation sanguine, la concentration sérique maximale étant atteinte au bout d’une heure. Rien n’indique que le mannitol s’accumule dans l’organisme, c’est pourquoi la distribution du mannitol inhalé n’a pas été examinée dans les études pharmacocinétiques.
Métabolisme
Un faible pourcentage du mannitol absorbé par voie systémique subit un métabolisme hépatique en glycogène et en dioxyde de carbone. Des études menées sur des rats, des souris et des humains ont démontré que le mannitol n’a pas de métabolites toxiques. La voie métabolique du mannitol inhalé n’a pas été examinée dans les études pharmacocinétiques.
Élimination
La quantité cumulative de mannitol filtrée dans l’urine au cours de la période de collecte de 24 heures était similaire pour l’administration de mannitol par inhalation (55 %) et par voie orale (54 %). Administré par voie intraveineuse, le mannitol est éliminé en grande partie sous forme inchangée par filtration glomérulaire, et 87 % de la dose est excrétée dans les urines dans les 24 heures. La demi-vie terminale moyenne chez les adultes était d’environ 4 à 5 heures dans le sérum et d’environ 3,66 heures dans l’urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Les données disponibles pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans indiquent que les paramètres pharmacocinétiques du mannitol inhalé sont similaires à ceux de la population adulte. Il n’existe pas de données disponibles pour les enfants de moins de 12 ans.

Données précliniques

Toxicité à doses répétées
Chez les rats mâles, après 13 semaines d’administration par inhalation de doses de mannitol supérieures à 9,3 fois la dose maximale, on a observé une augmentation du nombre de lymphocytes circulants et une plasmocytose des ganglions lymphatiques mandibulaires. Le nombre élevé de lymphocytes se situait dans les valeurs de contrôle historiques, n’a pas progressé et a été essentiellement résolu à la fin de l’étude et après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été observé chez aucune autre espèce et n’a pas entraîné de signes cliniques.
Chez les chiens, une augmentation de la fréquence de la toux a été observée à la fois pendant et immédiatement après l’administration par inhalation de doses faibles et élevées de mannitol. Aucun effet indésirable lié au traitement n’est survenu à plus de 13 fois la dose thérapeutique maximale.
Génotoxicité
Aucun effet mutagène ou génotoxique n’a été révélé lorsque le mannitol a été testé dans une batterie standard de tests de génotoxicité.
Cancérogénicité
Aucun signe de cancérogénicité n’a été observé lors de l’administration de mannitol (≤5%) dans la nourriture à des souris et des rats pendant 2 ans. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le mannitol inhalé.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été réalisée avec le mannitol inhalé. Les études menées sur le mannitol administré par d’autres voies n’ont révélé aucun effet sur la survie des fœtus chez les souris, les rats et les hamsters, ni sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rats et les lapins.
Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec le mannitol inhalé. Toutefois, des études menées avec du mannitol administré par voie orale n’ont révélé aucun effet tératogène chez les souris ou les rats à des doses allant jusqu’à 1,6 g/kg, ou chez les hamsters à une dose de 1,2 g/kg.
Toxicité locale
Le mannitol ne s’est pas révélé irritant lors d’un essai sur des yeux isolés de bovins ou lorsqu’il a été introduit dans des yeux de lapin.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l’humidité.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les gélules ne doivent être retirées qu’immédiatement avant l’utilisation. L’inhalateur et le capuchon doivent être jetés une semaine après la première utilisation.

Numéro d’autorisation

67935 (Swissmedic)

Présentation

Emballages-coques en aluminium/polyamide/PVC. Cartons contenant 10 ou 280 gélules pour la dose initiale et le traitement régulier, respectivement.
Les emballages de la dose initiale (test de tolérance au mannitol) contiennent 1 emballage-coque (de 10 gélules) et un inhalateur. (B)
L’emballage de 2 semaines contient 28 emballages-coques (de 10 gélules) et deux inhalateurs. (B)

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Mise à jour de l’information

Septembre 2021