Mises en garde et précautions

Généralités
Les patients avec pathologie significative du système nerveux central (SNC) active ou antérieure ou atteints d'insuffisance rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque sont susceptibles d'être plus vulnérables aux manifestations des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.
Maladie à progression rapide
Chez les patients pour lesquels un traitement par CARVYKTI est envisagé, les médecins traitants doivent évaluer les effets d'une maladie à progression rapide sur l'aptitude du patient à recevoir une perfusion de CAR-T. Il se peut que certains patients ne bénéficient pas du traitement par CARVYKTI en raison d'un éventuel risque accru de décès précoce si la maladie progresse rapidement pendant le traitement de transition.
Syndrome de libération des cytokines (SLC)
La perfusion de CARVYKTI peut être suivie de l'apparition d'un SLC, qui peut être associé à des réactions mortelles ou mettant en jeu le pronostic vital.
Dans l'étude MMY2001, 95% des patients ont développé un SLC après la perfusion de CARVYKTI, majoritairement de grade 1 ou de grade 2 (90%) (voir «Effets indésirables»). Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI (jour 1) et l'apparition du SLC a été de 7 jours (intervalle: 1 à 12 jours). Environ 90% des patients ont présenté un SLC après le troisième jour suivant la perfusion de CARVYKTI.
Dans presque tous les cas, le SLC a duré entre 1 et 14 jours (durée médiane: 4 jours), avec une durée ≤7 jours chez 88% des patients.
Dans l'étude MMY3002, 151 patients sur 196 (77%) ont développé un SLC suite à la perfusion de CARVYKTI, celui-ci ayant été majoritairement de grade 1 ou de grade 2 (voir «Effets indésirables»). Le délai médian entre la perfusion de CARVYKTI (jour 1) et l'apparition du SLC a été de 8 jours (intervalle: 1 à 23 jours). Dans tous les cas, le SLC a duré entre 1 et 17 jours (durée médiane: 3 jours), avec une durée ≤7 jours chez 89% des patients.
Les signes et symptômes cliniques du SLC sont notamment de la fièvre (avec ou sans tremblements), des frissons, une hypotension, une hypoxie et une augmentation des enzymes hépatiques. Les facteurs de risque d'un SLC grave incluent une charge tumorale élevée avant la perfusion, une infection active et l'apparition précoce de fièvre ou une persistance de la fièvre après 24 heures de traitement symptomatique. Des infections peuvent également survenir en même temps qu'un SLC et augmenter le risque d'évolution fatale. Les complications potentiellement mortelles d'un SLC peuvent être une dysfonction cardiaque, une toxicité neurologique et une LHH. Il a été rapporté que le SLC est associé à des symptômes de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation macrophagique (LHH/SAM) et que la physiologie de ces syndromes peut se chevaucher. Chez les patients développant une LHH, le risque d'hémorragie sévère peut être accru. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de ces événements, qui incluent de la fièvre, et le traitement doit être mené conformément aux normes de l'établissement.
Un traitement prophylactique et thérapeutique approprié des infections doit être mis en place et toutes les infections actives doivent être complètement résolues avant la perfusion de CARVYKTI.
Avant de perfuser CARVYKTI, il convient de vérifier qu'au moins deux doses de tocilizumab sont disponibles. Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant les 14 premiers jours suivant la perfusion de CARVYKTI, puis régulièrement pendant deux semaines supplémentaires, dans un centre de traitement qualifié, afin de détecter tout signe et symptôme de SLC.
Les patients doivent être encouragés à consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes de SLC apparaissent à un moment quelconque. Dès les premiers signes de SLC, le patient doit être immédiatement évalué en vue d'une hospitalisation et des mesures thérapeutiques de soutien, c'est-à-dire un traitement par tocilizumab ou tocilizumab en association avec des corticostéroïdes, doivent être mises en place conformément aux instructions du tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant un SLC sévère ou réfractaire au traitement, il convient d'envisager une évaluation diagnostique de la LHH. L'administration précoce de tocilizumab doit être envisagée chez les patients présentant une charge tumorale élevée avant la perfusion, une apparition précoce de fièvre ou une fièvre persistante après 24 heures. En cas de SLC, l'utilisation de facteurs de croissance myéloïdes, notamment le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), doit être évitée. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée, il convient d'envisager de réduire la charge de la maladie présente au début du traitement par un traitement de transition avant la perfusion de CARVYKTI.
Toxicités neurologiques
Les toxicités neurologiques sont fréquentes après un traitement par CARVYKTI et peuvent être mortelles ou mettre en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les toxicités neurologiques ont inclus un ICANS, une toxicité motrice et neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme, un syndrome de Guillain-Barré, des neuropathies périphériques et des paralysies des nerfs crâniens. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces toxicités neurologiques ainsi que de l'apparition retardée de certaines de ces toxicités. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin à tout moment et pour toute apparition de signes et symptômes de ces toxicités neurologiques afin d'initier d'autres examens et d'autres mesures.
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
Chez les patients traités par CARVYKTI, un ICANS mortel ou mettant en jeu le pronostic vital peut se produire après le traitement par CARVYKTI, y compris avant la survenue d'un SLC, en même temps qu'un SLC, après la disparition d'un SLC ou en l'absence d'un SLC. Les symptômes ont inclus une aphasie, une élocution lente, une dysgraphie, une encéphalopathie, une diminution du niveau de conscience et un état confusionnel.
Chez les patients présentant une charge tumorale élevée, il convient d'envisager de réduire la charge de la maladie par un traitement de transition avant la perfusion de CARVYKTI, afin de réduire ainsi le risque de développement d'une toxicité neurologique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pendant les quatre semaines suivant la perfusion afin de détecter tout signe ou symptôme d'ICANS. Dès les premiers signes d'ICANS, le patient doit être immédiatement évalué en vue d'une hospitalisation et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mises en place conformément aux instructions du tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de SLC ou d'ICANS, une détection précoce et un traitement intensif peuvent être importants pour prévenir l'apparition ou l'aggravation de toxicités neurologiques.
Toxicité motrice et neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme
Dans les études réalisées avec CARVYKTI, une toxicité motrice neurologique et une toxicité neurocognitive avec des signes et symptômes de parkinsonisme ont été rapportées. Une série de symptômes débutant à différents moments a été observée; ceux-ci ont inclus plus d'un domaine de symptômes, notamment des troubles de la motricité (p.ex. micrographie, tremblements, bradykinésie, rigidité, posture voutée, démarche traînante), des troubles cognitifs (p.ex. perte de mémoire, perturbation de l'attention, confusion mentale) et des changements de la personnalité (p.ex. expression faciale réduite, affect aplati, faciès figé, apathie), souvent avec un début subtil (p. ex. micrographie, affect aplati), et ont conduit chez certains patients à une incapacité de travail ou une nécessité de soins. La plupart de ces patients ont présenté une association de deux ou plusieurs facteurs, comme par exemple une charge tumorale élevée (≥80% de plasmocytes dans la moelle osseuse ou un gradient M dans le sérum ≥5 g/dl ou chaînes légères libres ≥5000 mg/l), un SLC antérieur de grade 2 ou supérieur, un ICANS antérieur et une expansion et une persistance élevées des lymphocytes CAR-T. Chez ces patients, le traitement par lévodopa/carbidopa (n = 4) n'a pas amélioré les symptômes.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de parkinsonisme qui peuvent apparaître avec un certain retard et qui doivent être traités par des soins de soutien.
Syndrome de Guillain-Barré
Après le traitement par CARVYKTI, l'apparition d'un syndrome de Guillain-Barré (SGB) a été rapportée. Les symptômes rapportés ont inclus des symptômes correspondant à ceux du syndrome de Miller-Fisher, une variante du SGB, à savoir une faiblesse motrice, des perturbations de l'élocution et une polyradiculonévrite («voir Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter un SGB. Les patients présentant une neuropathie périphérique doivent être soumis à un examen de dépistage du SGB. Un traitement par des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) doit être envisagé et intensifié jusqu'à une plasmaphérère selon la sévérité de la toxicité.
Neuropathie périphérique
Dans les études réalisées avec CARVYKTI, l'apparition d'une neuropathie périphérique, y compris une neuropathie périphérique sensorielle, motrice et sensorimotrice, a été rapportée.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de neuropathies périphériques. Selon la sévérité et l'évolution des signes et symptômes, un traitement à court terme par des corticostéroïdes systémiques peut être envisagé.
Paralysies des nerfs crâniens
Dans les études réalisées avec CARVYKTI, l'apparition de paralysies des 7e, 3e, 5e et 6e nerfs crâniens, dont certaines sont survenues des deux côtés, ainsi qu'une aggravation de la paralysie des nerfs crâniens après une amélioration et l'apparition d'une neuropathie périphérique ont été rapportées chez les patients présentant une paralysie des nerfs crâniens.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de paralysies des nerfs crâniens. Selon la sévérité et la progression des signes et symptômes, un traitement à court terme par des corticostéroïdes systémiques peut être envisagé.
Cytopénies prolongées et récurrentes
Après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de CARVYKTI, les patients peuvent présenter des cytopénies pendant plusieurs semaines. Celles-ci doivent être traitées conformément aux directives locales en vigueur. Dans les études réalisées avec CARVYKTI, presque tous les patients ont présenté au moins une cytopénie de grade 3 ou 4 comme effet indésirable. La majorité des patients a présenté une première cytopénie de grade 3 ou 4 moins de deux semaines après la perfusion (médiane), dont la sévérité a diminué pour atteindre un grade ≤2 au jour 30 chez la plupart des patients (voir «Effets indésirables»).
Après la perfusion de CARVYKTI, la formule sanguine doit être surveillée. En cas de thrombocytopénie, des mesures thérapeutiques de soutien, incluant des transfusions, doivent être envisagées. Un lien a été établi entre une neutropénie prolongée et un risque accru d'infection. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le GM-CSF, peuvent potentiellement renforcer les symptômes de SLC et ne sont pas recommandés pendant les 3 premières semaines suivant la perfusion de CARVYKTI ou avant la disparition complète du SLC.
Infections graves et neutropénie fébrile
Après la perfusion de CARVYKTI, des patients ont présenté des infections graves, parfois mortelles ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection. Pour ce faire, des tests appropriés de surveillance des infections doivent être effectués avant et pendant le traitement par CARVYKTI et les patients doivent être traités de manière appropriée si nécessaire. Un traitement antimicrobien prophylactique doit être administré conformément aux directives en vigueur sur place. Il est connu que les infections compliquent l'évolution et le traitement d'un SLC concomitant. En présence d'une infection active cliniquement significative chez un patient, le traitement par CARVYKTI ne doit pas être instauré avant que l'infection ne soit contrôlée.
En cas de neutropénie fébrile, il convient de rechercher l'infection et de la traiter conformément à l'indication médicale avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres soins de soutien. Chez les patients traités par CARVYKTI, le risque d'une infection sévère/mortelle par le virus de la COVID-19 peut être accru. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre des mesures préventives.
Réactivation de virus
Chez les patients présentant une hypogammaglobulinémie, une réactivation du VHB peut se produire, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.
On ne dispose actuellement d'aucune expérience concernant la production de CARVYKTI pour les patients qui ont été testés positifs au VIH, au VHB actif et au VHC actif. Avant le prélèvement de cellules pour la production, un dépistage du VHB, du VHC, du VIH et d'autres agents infectieux doit être effectué conformément aux directives cliniques locales.
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie peut survenir chez les patients recevant CARVYKTI.
Après le traitement par CARVYKTI, les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés et des IgIV doivent être administrées si l'IgG < 400 mg/dl. Les patients doivent être traités conformément aux directives cliniques locales, avec y compris une prophylaxie antibiotique ou antivirale et la surveillance des infections.
Vaccins vivants
La sécurité d'une vaccination par des vaccins à virus vivants pendant ou après un traitement par CARVYKTI n'a pas été étudiée. La vaccination par un vaccin à virus vivant n'est pas recommandée au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par CARVYKTI et jusqu'à ce que le système immunitaire soit rétabli après le traitement par CARVYKTI.
Tumeurs malignes secondaires
Les patients traités par CARVYKTI peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Des tumeurs malignes à lymphocytes T sont apparues chez des patients traités par immunothérapies à lymphocytes T autologues, génétiquement modifiés, ciblant BCMA et CD-19. Celles-ci peuvent apparaître quelques semaines seulement après le traitement. Des lymphomes T, dont des tumeurs CAR-positives, sont apparus chez des patients après traitement par CARVYKTI (voir «Effets indésirables»).
Un syndrome myélodysplasique et une leucémie myéloïde aiguë sont apparus chez des patients après traitement par CARVYKTI, dont des cas avec issue fatale (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés à vie pour détecter d'éventuelles tumeurs malignes secondaires. En cas de tumeur maligne hématologique secondaire, il convient de contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin d'enregistrer le cas et d'obtenir des instructions sur le prélèvement d'échantillons de patients pour des examens. Chez les patients infectés par le VIH, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté pour l'examen de tous les types de tumeurs malignes secondaires, y compris celles qui ne sont pas dues aux cellules T.
Hypersensibilité
La perfusion de CARVYKTI peut déclencher des réactions allergiques. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent également être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou aux traces de kanamycine présents dans CARVYKTI. Après la perfusion, les patients doivent être surveillés étroitement pendant 2 heures afin de détecter les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité graves. Les patients doivent être traités immédiatement et en fonction de la sévérité de la réaction d'hypersensibilité.
Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par CARVYKTI ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ou de cellules en vue d'une transplantation.