Posologie/Mode d’emploi

Pour utilisation autologue uniquement. Pour utilisation par voie intraveineuse uniquement.
CARVYKTI doit être administré dans un centre de traitement qualifié disposant d'un accès immédiat à des moyens de surveillance appropriés dans un service de soins intensifs. Le traitement par CARVYKTI doit être instauré sous la direction et la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par CARVYKTI, incluant le traitement du syndrome de libération des cytokines (SLC) et de la neurotoxicité.
Une dose unique de CARVYKTI consiste en 0,5-1,0 × 106 lymphocytes T CAR-positifs viables par kg de poids corporel avec un maximum de 1 × 108 lymphocytes T CAR-positifs viables sous forme de suspension dans une poche de perfusion spécifique au patient.
Outre les lymphocytes T, CARVYKTI peut contenir des cellules tueuses naturelles (cellules NK).
Posologie usuelle
Adultes (≥18 ans)
Les indications concernant le prétraitement et la prémédication doivent être respectées (voir «SCHÉMA D'ADMINISTRATION»).
CARVYKTI est perfusé sous la forme d'une dose unique d'une suspension de lymphocytes T CAR-positifs viables contenant le récepteur antigénique chimérique.
La dose est de 0,5-1,0 × 106 lymphocytes T CAR-positifs viables par kg de poids corporel. La dose maximale par perfusion est de 1 × 108 lymphocytes T CAR-positifs viables.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude sur les troubles de la fonction hépatique n'a été réalisée avec CARVYKTI.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude sur les troubles de la fonction rénale n'a été réalisée avec CARVYKTI.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans.
Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
La sécurité et l'efficacité de CARVYKTI pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Aucune donnée n'est disponible.
SCHÉMA D'ADMINISTRATION
Préparation du patient pour la perfusion de CARVYKTI
La disponibilité de CARVYKTI doit être confirmée avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
Chimiothérapie lymphodéplétive
Une chimiothérapie lymphodéplétive, incluant 300 mg/m2 de cyclophosphamide par voie intraveineuse et 30 mg/m2 de fludarabine par voie intraveineuse, doit être administrée quotidiennement pendant 3 jours. La perfusion de CARVYKTI doit avoir lieu 5 à 7 jours après le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. La chimiothérapie lymphodéplétive doit être répétée si les toxicités dues à la déplétion lymphocytaire ne se sont pas améliorées à un grade de 1 ou moins après 14 jours ou plus, et que cela retarde l'administration de CARVYKTI. La répétition doit être envisagée au plus tôt 21 jours après la première dose de chimiothérapie lymphodéplétive initiale. En ce qui concerne les adaptations posologiques, il convient de se référer à l'information professionnelle du fabricant respectif de la fludarabine ou du cyclophosphamide.
La chimiothérapie lymphodéplétive doit être reportée à une date ultérieure si un patient réagit à un traitement de transition préalable par des effets secondaires graves (y compris une infection active significative, une toxicité cardiaque et une toxicité pulmonaire).
Évaluation clinique avant la perfusion de CARVYKTI
La perfusion de CARVYKTI doit être reportée à une date ultérieure dans les cas suivants:
·Présence d'une infection active cliniquement significative ou affections inflammatoires.
·Effets indésirables graves persistants (en particulier effets indésirables pulmonaires ou cardiaques ou hypotension), y compris ceux survenus après des chimiothérapies antérieures.
·Présence de toxicités non hématologiques du conditionnement avec le cyclophosphamide et la fludarabine de grade 3 et plus, à l'exception des nausées, vomissements, diarrhée ou constipation de grade 3. La perfusion de CARVYKTI doit être reportée jusqu'à ce que ces effets indésirables aient atteint un grade ≤1.
·Développement d'une aggravation cliniquement significative du myélome multiple entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif, ou dégradation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.
·Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë.
Prémédication
Tous les patients doivent recevoir la prémédication suivante (30 à 60 minutes) avant la perfusion de CARVYKTI:
·Antipyrétique (650 à 1000 mg de paracétamol par voie orale ou intraveineuse).
·Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent par voie orale ou intraveineuse).
La prophylaxie par corticostéroïdes systémiques doit être évitée, car ceux-ci peuvent influencer l'activité de CARVYKTI.
Préparation de CARVYKTI pour la perfusion
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé, qui travaillent avec CARVYKTI doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter la transmission potentielle de maladies infectieuses.
Préparation de CARVYKTI pour la perfusion
Le produit ne doit être décongelé qu'immédiatement avant son utilisation. La décongélation de CARVYKTI et la perfusion doivent être coordonnées dans le temps. L'heure de début de la perfusion doit être fixée à l'avance afin de pouvoir commencer la décongélation afin que CARVYKTI soit disponible lorsque le patient est prêt pour la perfusion.
·Confirmation de l'identité du patient: avant de préparer CARVYKTI, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux données du patient figurant sur la cassette CARVYKTI. Ne pas retirer la poche de CARVYKTI de la cassette si les données du patient figurant sur l'étiquette ne correspondent pas au patient à traiter.
·Après avoir confirmé l'identité du patient, retirer la poche de CARVYKTI de la cassette.
·La poche de perfusion doit être inspectée avant et après la décongélation pour vérifier qu'elle n'est pas endommagée ni fissurée. Si la poche de perfusion est endommagée, son contenu ne doit pas être perfusé et les prescriptions locales doivent être respectées (le cas échéant, contacter le titulaire de l'autorisation).
·La poche de perfusion doit être placée dans un deuxième sac en plastique refermable (de préférence stérile) avant d'être décongelée.
·CARVYKTI doit être décongelé à 37°C ± 2°C en utilisant un bain-marie ou une méthode de décongélation sèche jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de glace visible dans la poche de perfusion Au total, le processus de décongélation ne devrait pas durer plus de 15 minutes.
·Retirer la poche de perfusion du sachet plastique refermable et l'essuyer. Mélanger délicatement le contenu du sachet pour disperser le matériel cellulaire aggloméré. Continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche s'il reste des amas de cellules visibles. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en effectuant des mouvements délicats de va-et-vient avec la poche. CARVYKTI ne doit pas être préfiltré dans un autre récipient, lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion.
·Après décongélation, la perfusion de CARVYKTI doit être effectuée et terminée dans les 2,5 heures à température ambiante (20°C à 25°C).
·Ne pas recongeler le produit après décongélation et ne pas le conserver au réfrigérateur.
Utilisation
·CARVYKTI doit être utilisé dans un centre de traitement qualifié.
·Deux doses de tocilizumab doivent être disponibles en cas de syndrome de libération des cytokines ainsi qu'une trousse d'urgence avant le début de la perfusion et pendant la phase de récupération. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire dans les 8 heures suivant l'administration de la dernière dose de tocilizumab.
·L'identité du patient doit correspondre aux données du patient figurant sur la poche de perfusion. CARVYKTI ne doit pas être perfusé si les informations spécifiques sur le patient figurant sur l'étiquette ne correspondent pas au patient à traiter.
·CARVYKTI est administré après décongélation par perfusion intraveineuse dans les 2,5 heures en utilisant des kits de perfusion avec un filtre en ligne. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée.
·NE PAS utiliser de filtre de leucodéplétion.
·Le contenu de la poche doit être déplacé avec précaution pendant la perfusion de CARVYKTI afin de disperser les amas de cellules.
·Après perfusion de la totalité du contenu de la poche de perfusion, rincer la tubulure de perfusion, y compris le filtre en ligne, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (solution saline physiologique) pour s'assurer que le médicament a été administré en totalité.
Pour les précautions spéciales d'élimination, voir «Remarques concernant la manipulation».
Surveillance du patient après la perfusion
Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant les 14 premiers jours suivant la perfusion de CARVYKTI, puis régulièrement, à la discrétion du médecin, pendant deux semaines supplémentaires, dans un centre de traitement qualifié, afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome de libération des cytokines (SLC), d'événements neurologiques et d'autres toxicités (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent être informés qu'ils doivent rester à proximité (à 2 heures maximum) d'un centre de traitement qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves
Syndrome de libération des cytokines
Le syndrome de libération des cytokines (SLC) doit être identifié sur la base du tableau clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas de suspicion de SLC, les mesures recommandées dans le tableau 1 doivent être prises. Le cas échéant, il convient d'administrer un traitement de soutien (par exemple, antipyrétiques, solution pour perfusion IV de vasopresseurs, oxygénothérapie, etc.) Des analyses de laboratoire doivent être envisagées pour surveiller la coagulopathie intravasculaire disséminée, les paramètres hématologiques ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique. Chez les patients atteints de SLC de haut grade et de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) dont la sévérité reste élevée ou met en jeu le pronostic vital après l'administration préalable de tocilizumab et de corticostéroïdes, l'administration d'autres anticorps monoclonaux anti-cytokines (p.ex. anti-IL1 et/ou anti-TNFα) ou un traitement visant à réduire et à éliminer les lymphocytes CAR-T peuvent être envisagés.
En cas de suspicion d'une neurotoxicité concomitante pendant le SLC, il convient d'administrer:
·des corticostéroïdes selon l'intervention la plus agressive en fonction du grade du SLC et de la neurotoxicité conformément aux tableaux 1 et 2;
·du tocilizumab selon le grade du SLC conformément au tableau 1;
·des anticonvulsivants selon le grade de la neurotoxicité conformément au tableau 2.
Tableau 1: classification du SLC et recommandations de traitement

a Sur la base des critères de classification ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), modifié pour inclure l'organotoxicité.
b Pour plus de détails, voir l'information professionnelle du tocilizumab.
c Est due au SLC. L'hypotension ou l'hypoxie ne sont pas toujours accompagnées de fièvre, car celle-ci peut être atténuée par l'administration de médicaments tels que les antipyrétiques ou les anti-cytokines (p.ex. tocilizumab ou stéroïdes). L'absence de fièvre n'a aucune influence sur la décision concernant les mesures à prendre en cas de SLC. Dans ce cas, les mesures à prendre en cas de SLC sont déterminées par l'hypotension/l'hypoxie et le symptôme le plus grave qui n'est pas attribuable à une autre cause.
d Des anticorps monoclonaux dirigés contre les cytokines peuvent être envisagés selon la pratique institutionnelle en cas de SLC non répondant.
e Une canule nasale à faible débit correspond à ≤6 l/min, une canule nasale à haut débit correspond à > 6 l/min.
f Poursuivre l'administration de corticostéroïdes jusqu'à une amélioration de l'effet indésirable au grade 1 ou moins. Arrêter progressivement les corticostéroïdes lorsque l'exposition totale aux corticostéroïdes est supérieure à 3 jours.
Toxicités neurologiques
Des toxicités neurologiques pouvant être graves ou mettre en jeu le pronostic vital ont été observées après un traitement par CARVYKTI, y compris avec un SLC, après la disparition du SLC et en l'absence de SLC (voir la rubrique «Effets indésirables - Description d'effets indésirables spécifiques - Toxicités neurologiques»).
Le tableau 2 présente les mesures générales à prendre en cas de toxicité neurologique, p.ex. un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS).
Dès les premiers signes de toxicité neurologique, ICANS compris, les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion afin de détecter tout signe ou symptôme de toxicités neurologiques, qui doivent être traités immédiatement. En cas de toxicité neurologique grave ou mettant en jeu le pronostic vital, des soins intensifs et un traitement de soutien sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas de suspicion d'un SLC concomitant pendant la neurotoxicité, il convient d'administrer:
·des corticostéroïdes selon l'intervention la plus agressive en fonction du grade du SLC et de la neurotoxicité conformément aux tableaux 1 et 2;
·du tocilizumab selon le grade du SLC conformément au tableau 1;
·des anticonvulsivants selon le grade de la neurotoxicité conformément au tableau 2.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes de toxicité neurologique apparaissent à un moment quelconque.
Tableau 2: recommandations pour le traitement de l'ICANS

Remarque: Le grade de l'ICANS et le traitement se basent sur l'événement le plus grave (score ICE, degré de l'état de conscience, convulsions, symptômes moteurs, augmentation de la PIC/œdème cérébral) n'étant pas attribuable à une autre cause.
a Critères ASTCT 2019 de classification de la toxicité neurologique (Lee et.al, 2019),
b S'il est possible de réveiller le patient et que celui-ci peut effectuer une évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE), il convient de procéder aux évaluations suivantes: orientation (orientation concernant l'année, le mois, la ville, l'hôpital = 4 points); dénomination (montrer 3 objets/nommer ceux-ci, p.ex. une montre, un stylo, un bouton = 3 points); suivre des instructions (p.ex. «Montrez-moi 2 doigts» ou «Fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); capacité à écrire, écrire une phrase standard = 1 point; et capacité à se concentrer (compter à rebours à partir de 100 par incréments de 10 = 1 point). S'il n'est pas possible de réveiller le patient et que celui-ci n'est pas en mesure d'effectuer l'évaluation de l'ICE (ICANS de grade 4) = 0 points
c Toutes les instructions d'administration de dexaméthasone se rapportent à la dexaméthasone ou à un médicament équivalent.
d Une hémorragie intracrânienne avec ou sans œdème associé n'est pas considérée comme une caractéristique neurotoxique et n'est pas classifiée selon la classification ICANS. La classification peut être effectuée selon le CTCAE v5.0.
e Des tremblements et une myoclonie associés à des traitements par cellules effectrices peuvent être classés selon le CTCAE v5.0, mais n'influencent pas le grade de l'ICANS.
Mode d'administration
Pour utilisation par voie intraveineuse uniquement.