Composition

Principes actifs
Tert-Butylamini perindoprilum/Amlodipinum (ut Amlodipini besilas)/Indapamidum.
Excipients
Cellulosum microcristallinum (E460), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341), Ferri oxidum rubrum (E172), Carmellosum natricum conexum (E468), Silica hydrophobica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b).
Un comprimé de 4 mg/5 mg/1,25 mg contient 0,63 mg de sodium.
Un comprimé de 4 mg/10 mg/1,25 mg contient 1,26 mg de sodium.
Un comprimé de 8 mg/5 mg/2,5 mg contient 1.26 mg de sodium.
Un comprimé de 8 mg/10 mg/2,5 mg contient 1,26 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva est indiqué en traitement de substitution pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, chez les patients déjà contrôlés avec l'association de périndopril/indapamide et d'amlodipine, pris simultanément à la même posologie.

Posologie/Mode d’emploi

Un comprimé de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.
L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.
Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement avec Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva doit être administré avec prudence, car les recommandations posologiques pour l'amlodipine n'ont pas encore été établies.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2.5 mg sont contre-indiqués.
Le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
Patients âgés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
L'élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le sujet âgé peut être traité avec Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva en fonction de sa fonction rénale (voir rubrique «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Périndopril/Indapamide/Amlodipine
·Patients dialysés,
·Patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée,
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),
·Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min) pour Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva contenant périndopril et indapamide aux doses respectivement de 8 mg et de 2,5 mg (Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2.5 mg),
·Utilisation concomitante de médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»),
·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva, et des inhibiteurs de la néprilysine (e.g. sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-oedème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
·Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique «Interactions»).
·Sténose bilatérale significative des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Périndopril
·Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC,
·Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC,
·Angio-œdème héréditaire ou idiopathique,
·Grossesse,
·Allaitement.
Indapamide
·Hypersensibilité à l'indapamide ou aux autres sulfamides,
·Encéphalopathie hépatique,
·Insuffisance hépatique sévère,
·Hypokaliémie,
·Allaitement (voir rubrique «Grossesse/allaitement»).
Amlodipine
·Hypersensibilité à l'amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine,
·Hypotension sévère,
·Choc, y compris choc cardiogénique,
·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex.: sténose aortique de degré élevé),
·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva
·Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.

Mises en garde et précautions

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.
Mises en garde spéciales
Lithium
Périndopril/indapamide
L'utilisation concomitante de l'association périndopril/indapamide avec du lithium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie
Périndopril
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale sans autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (par ex.: mal de gorge, fièvre).
Hypersensibilité/angio-œdème
Périndopril
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC, dont périndopril. Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement, les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes. L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'une solution d'adrénaline sous-cutanée 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou le dégagement des voies aériennes.
Un taux plus important d'angio-œdème a été observé chez les patients de race noire sous IEC.
Les patients avec des antécédents d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voir rubrique «Contre-indications»).
Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique «Effets indésirables»).
L'utilisation concomitante d'IEC avec les inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) (par exemple l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.
Les IEC, dont Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (e.g. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-oedème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par sacubitril/valsartan ou racécadotril.
Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva et la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan.
Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec sacubitril/valsartan et la prise de la dernière dose d'un traitement par Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Périndopril
Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues mettant en jeu le pronostic vital ont été signalés lors de l'administration d'un IEC pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (par ex.: abeilles, guêpes). Le traitement par IEC doit être administré avec précaution chez les patients allergiques suivant un traitement de désensibilisation, et être évité chez ceux recevant une immunothérapie aux venins. Cependant, ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC pendant au moins 24 heures avant le traitement chez les patients qui nécessitent à la fois un traitement par IEC et une désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Périndopril
Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant en jeu le pronostic vital lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Patients hémodialysés
Périndopril
Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par ex.: AN 69®) et suivant un traitement concomitant par IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'emploi d'un autre type de membrane de dialyse ou l'utilisation d'agents antihypertenseurs appartenant à une classe différente.
Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium
Périndopril
L'association de périndopril avec des diurétiques épargneurs de potassium ou des sels de potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Grossesse
Périndopril
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/allaitement»).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Périndopril
Voir «Interactions».
Encéphalopathie hépatique
Indapamide
En cas d'atteinte hépatique et particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique,, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique pouvant conduire à un coma hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
Photosensibilité
Indapamide
Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique «Effets indésirables»). Si une réaction de photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si l'administration d'un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
Précautions d'emploi
Fonction rénale
Périndopril/indapamide
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), le traitement est contre-indiqué avec Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva contenant l'association périndopril et indapamide à la dose de respectivement 8 mg et 2,5 mg (par ex.: Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2.5 mg et 8 mg/10 mg/2.5 mg).
Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin rénal témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.
Chez ces patients, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium après 2 semaines de traitement puis tous les deux mois pendant la période de stabilité thérapeutique. L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l'artère rénale.
Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatérale des artères rénales ou de rein fonctionnel unique.
Périndopril
Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…):
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdèmo-ascitique.
Le blocage de ce système par un IEC peut de ce fait causer, en particulier lors de la première prise et pendant les deux premières semaines du traitement, une chute soudaine de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatininémie, indiquant une insuffisance rénale fonctionnelle. Ceci peut parfois survenir de façon aigüe à tout moment au cours du traitement, bien que cela soit rare.
Dans de tels cas, le traitement doit être initié à un dosage plus faible et augmenté progressivement. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale, une chute importante de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Indapamide
Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).
Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Amlodipine
L'amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez les insuffisants rénaux. Les modifications des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale.
L'effet de l'association Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva n'a pas été testé sur le dysfonctionnement rénal. Pour l'insuffisance rénale, les doses de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva doivent respecter celles de chaque composant pris séparément.
Hypotension et déplétion hydrosodée
Périndopril/indapamide
Il existe un risque d'hypotension soudaine en présence d'une déplétion sodique préexistante (en particulier chez les individus présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déplétion hydrosodée, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée chez ces patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.
Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, le traitement peut reprendre, à dose réduite ou avec un seul des composants.
Indapamide
Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des niveaux de sodium, ce qui peut avoir des conséquences graves. La diminution du taux de sodium peut être initialement asymptomatique et il est donc essentiel de procéder à des examens réguliers. Les examens doivent être plus fréquents chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques «Effets indésirables» et «Surdosage»).
L'hyponatrémie associée à l'hypovolémie peut entrainer une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlorés peut mener à une alcalose métabolique secondaire compensatrice: l'incidence et le degré de cet évènement sont faibles.
Kaliémie
Périndopril/indapamide
L'association de l'indapamide avec le périndopril et l'amlodipine ne permet pas d'éviter la survenue d'une hypokaliémie, en particulier chez les diabétiques ou les insuffisants rénaux. Comme pour toute association d'un diurétique à un agent antihypertenseur, une surveillance régulière des niveaux de kaliémie doit être réalisée.
Périndopril
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex.: spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex.: héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le cotrimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
Indapamide
La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Une hypokaliémie peut provoquer des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été reportés, principalement dans un contexte d'hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques.
Dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogène. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.
La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Une hypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut être réfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soit corrigé.
Calcémie
Indapamide
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie non diagnostiquée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne (voir rubrique «Effets indésirables»).
Magnésium plasmatique
Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés, incluant l'indapamide, augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Hypertension rénovasculaire
Périndopril
Le traitement adéquat de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation.
Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.
Hyperaldostéronisme primaire
Périndopril
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.
Toux
Périndopril
Une toux sèche a été signalée avec l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. Une étiologie iatrogène doit être envisagée en présence de ce symptôme. Si l'on préfère toujours prescrire un IEC, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Athérosclérose
Périndopril
Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en commençant le traitement à faible dose.
Crise hypertensive
Amlodipine
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.
Insuffisance cardiaque
Amlodipine
Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.
Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine que dans le groupe placebo. Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.
Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique
Périndopril
Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche.
Autres populations à risque
Périndopril
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initiale réduite. Un traitement par bêtabloquants chez les patients hypertendus présentant une insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté: le traitement par IEC sera ajouté au bêtabloquant.
Patients diabétiques
Périndopril
Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC.
Indapamide
Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment en présence d'hypokaliémie.
Particularités ethniques
Périndopril
Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population de race noire.
Chirurgie / Anesthésie
Périndopril
Les IEC peuvent provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier lorsque l'anesthésique administré est un agent à potentiel hypotenseur.
Il est donc recommandé d'arrêter le traitement avec des IEC à durée d'action longue comme le périndopril la veille de l'opération, si possible.
Insuffisance hépatique
Périndopril
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique «Effets indésirables»).
Amlodipine
La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son aire sous la courbe (ASC) est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. Par conséquent, l'amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l'initiation du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
Les effets de l'association Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva n'ont pas été testés dans le dysfonctionnement hépatique. En prenant en compte les effets de chaque composant individuel de cette association, Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée devront être traités avec prudence.
Acide urique
Indapamide
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
Sujet âgé
Périndopril/amlodipine
La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La dose initiale est ensuite ajustée selon la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter la survenue brutale d'une hypotension.
Chez le sujet âgé, une augmentation de posologie de l'amlodipine doit être effectuée avec précaution (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Sportifs
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif (indapamide) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle-fermé:
Les sulfamides, ou dérivés des sulfamides, peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une effusion choroïdienne avec un champ visuel défectueux, une myopie transitoire et un glaucome aigu secondaire à angle-fermé. Les symptômes incluent un début aigu de diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte permanente de la vision. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Médicaments augmentant le risque d'angio-œdème
L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Médicaments entrainant une hyperkaliémie
Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter le risque de survenue d'une hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, triamtérène or amiloride), les IEC, les ARA-II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l'amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l'association de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie.
Utilisation concomitante contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»):

Associations déconseillées:

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:

Associations à prendre en compte:

Grossesse, allaitement

La présence d'un inhibiteur d'enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l'utilisation de cette association pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva (voir rubrique «Contre-indications»).
Grossesse
Périndopril: premier trimestre
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.
Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
Périndopril: deuxième et troisième trimestre
La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri-/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
Indapamide
En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques (et donc ne nécessitant pas de traitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.
Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des œdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.
Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré d'effet tératogène mais une faible reprotoxicité à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
Amlodipine
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
Périndopril
Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement. Dans les études chez l'animal (rats), il a été démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (vor rubrique «Données précliniques»).
Indapamide
L'indapamide est excrété dans le lait maternel. Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
·d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
·des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
·de leur appartenance aux sulfamides avec risque d'ictère nucléaire chez le nouveau-né et risques allergiques.
Amlodipine
L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée avec un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
Fertilité
Périndopril
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
Indapamide
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, l'indapamide n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
Amlodipine
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été décrites chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.
Le périndopril et l'indapamide n'ont aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.
L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.
Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. Des précautions sont recommandées, en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril, l'indapamide et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants: hypokaliémie, étourdissement, céphalée, paresthésie, vertige, somnolence, troubles de la vision, diplopie, acouphène, palpitations, bouffée vasomotrice, hypotension (et effets liés à l'hypotension), toux, dyspnée, troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgeusie, nausées, dyspepsie, vomissements), modification du transit intestinal, prurit, rash, éruption maculo-papuleuse, spasme musculaire, gonflement des chevilles, asthénie, œdème et fatigue.
Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec le périndopril, l'indapamide ou l'amlodipine et sont classés en fonction de leur fréquence:
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés
Description de certains effets indésirables
Au cours des études de phase II et III comparant l'indapamide 1,5 mg et 2,5 mg, l'analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant de l'indapamide:
·Indapamide 1,5 mg: Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez 10% des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,23 mmol/l.
·Indapamide 2,5 mg: Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez 25% des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,41 mmol/l.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Signes et symptômes
Pour l'association périndopril/indapamide, l'effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est une hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels et oligurie pouvant évoluer jusqu'à l'anurie (causée par une hypovolémie). Des désordres électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.
Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant aller jusqu'à un choc fatal a été rapportée.
Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.
Traitement
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
En cas d'hypotension marquée, celle-ci peut être traitée en plaçant le patient en décubitus dorsal, tête basse. Si nécessaire, administrer une perfusion intraveineuse de soluté isotonique de chlorure de sodium, ou utiliser toute autre méthode d'expansion volémique.
Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être dialysé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage d'amlodipine, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse.
Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.
Un lavage gastrique peut être utile dans certains cas. Chez les volontaires sains, l'administration de charbon actif jusqu'à 2 heures après administration d'amlodipine 10 mg a réduit le taux d'absorption de l'amlodipine.
Il est peu probable qu'une dialyse soit efficace en raison de la forte liaison de l'amlodipine aux protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09BX01
Classe pharmacothérapeutique: périndopril, diurétiques et amlodipine
Mécanisme d'action
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva associe trois antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients hypertendus. Le périndopril sel d'arginine est un IEC, l'indapamide est un diurétique chlorosulphamoylé et l'amlodipine est un inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines. Les propriétés pharmacologiques de Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva sont dérivées de celles de chacun de ces composants pris séparément. De plus, l'association périndopril/indapamide produit une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.
Périndopril
Le périndopril est un IEC qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice; de plus, l'enzyme stimule la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénallien et stimule la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatrice, en heptapeptides inactifs.
Il en résulte:
·une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
·une augmentation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
·une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.
Le périndopril réduit le travail du cœur:
·par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,
·par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:
·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
·une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
Les épreuves d'effort sont également améliorées.
Indapamide
L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L'indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, dans une moindre mesure, l'excrétion du potassium et du magnésium, augmentant la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Amlodipine
L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscle lisses vasculaires.
Pharmacodynamique
Périndopril
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
Indapamide
Indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires.
Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide:
·respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
·respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
Amlodipine
Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes:
·l'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable cette réduction du travail du coeur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène;
·le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou autres types d'angor).
Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle, à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguë n'est pas associée à l'administration d'amlodipine.
L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements de lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.
Efficacité clinique
Périndopril/indapamide
Chez l'hypertendu, quel que soit leur âge, l'association périndopril/indapamide exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur la pression artérielle systolique et diastolique, en positions couchée et debout. Lors des essais cliniques, l'administration concomitante de périndopril et d'indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.
PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril, a évalué par échocardiographie les effets de l'association périndopril/indapamide en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).
Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement: périndopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à périndopril tert-butylamine 8 mg/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).
A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, -5,0), p < 0,0001).
Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg/indapamide 2,5 mg.
Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC à 95% (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.

Pharmacocinétique

Périndopril/Amlodipine/Indapamide
La co-administration de périndopril, d'amlodipine et d'indapamide ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.
Absorption
Périndopril
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
Indapamide
L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
Amlodipine
Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.
Distribution
Périndopril
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Indapamide
Elle s'opère dans la totalité de l'organisme; le volume de distribution apparent estimé à partir des concentrations plasmatiques étant de 1,6 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 79%. De plus, une fraction majoritaire se fixe au niveau des hématies (à l'anhydrase carbonique intra-érythrocytaire).
Amlodipine
Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Périndopril
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Amlodipine
L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie (isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale)), en métabolites inactifs.
Élimination
Périndopril
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Indapamide
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
Amlodipine
10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures et compatible avec une administration en une prise unique journalière. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
Linéarité/non-linéarité
Périndopril
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Indapamide
La clairance totale de l'indapamide est significativement plus élevée chez l'homme que chez la femme (environ 22%).
Troubles de la fonction hépatique
Périndopril
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Indapamide
En ce qui concerne la cinétique de l'indapamide chez l'insuffisant hépatique, il n'y a pas de données disponibles.
Amlodipine
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée entrainant une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60 %.
Troubles de la fonction rénale
Périndopril
En cas d'insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le traitement avec Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2.5 mg est contre-indiqué (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
Indapamide
En cas d'insuffisance rénale, le Cmax de l'indapamide est doublé.
Amlodipine
Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale. Amlodipine n'est pas dialysable.
Patients âgés
Indapamide
La clairance totale de l'indapamide est chez le sujet âgé significativement diminué (environ 40%) même si la clairance de la créatinine reste dans les limites normales. Les patients de plus de 75 ans ont un taux d'indapamide environ 2,5 fois plus élevé et ce taux est atteint avec une dose de 0,625 mg d'indapamide. Ce taux est comparable (ASC et Cmax) à celui des patients plus jeunes (ou sujets sains) avec 1,25 mg d'indapamide.
Amlodipine
Les pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'ASC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
L'augmentation de l'ASC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association à dose fixe Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.
Pharmacologie de sécurité
Périndopril/Amlodipine
Une étude de sécurité préclinique a démontré que l'association de périndopril et d'amlodipine était bien tolérée chez le rat.
Indapamide
Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques d'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.
Périndopril/indapamide
L'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport à périndopril). Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Périndopril/Amlodipine
Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n'y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d'observées avec l'association (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Indapamide
Dans des études avec administrations réitérées par oral de l'indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
Amlodipine
Des rats et souris traités avec l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de carcinogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour le rat deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximum tolérée pour la souris mais non pour le rat.
* Sur la base d'un patient de 50kg.
Mutagénicité
Périndopril
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Indapamide
Les tests de mutagénicité de l'indapamide sont négatifs.
Amlodipine
Les études sur la mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
Carcinogénicité
Périndopril
Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Indapamide
Les tests de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.
Toxicité sur la reproduction
Périndopril
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
Indapamide
La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du foetus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.
Amlodipine
Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basée en mg/kg, on a observé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone, ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67958 (Swissmedic)

Présentation

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 4 mg/5 mg/1,25 mg: 30 et 90 comprimés. [B]
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 4 mg/10 mg/1,25: 30 et 90 comprimés. [B]
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg: 30 et 90 comprimés. [B]
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2,5 mg: 30 et 90 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld

Mise à jour de l’information

Mai 2024