Pharmacocinétique

Périndopril/Amlodipine/Indapamide
La co-administration de périndopril, d'amlodipine et d'indapamide ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.
Absorption
Périndopril
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
Indapamide
L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
Amlodipine
Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.
Distribution
Périndopril
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Indapamide
Elle s'opère dans la totalité de l'organisme; le volume de distribution apparent estimé à partir des concentrations plasmatiques étant de 1,6 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 79%. De plus, une fraction majoritaire se fixe au niveau des hématies (à l'anhydrase carbonique intra-érythrocytaire).
Amlodipine
Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Périndopril
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Amlodipine
L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie (isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale)), en métabolites inactifs.
Élimination
Périndopril
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Indapamide
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
Amlodipine
10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures et compatible avec une administration en une prise unique journalière. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
Linéarité/non-linéarité
Périndopril
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Indapamide
La clairance totale de l'indapamide est significativement plus élevée chez l'homme que chez la femme (environ 22%).
Troubles de la fonction hépatique
Périndopril
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Indapamide
En ce qui concerne la cinétique de l'indapamide chez l'insuffisant hépatique, il n'y a pas de données disponibles.
Amlodipine
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée entrainant une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60 %.
Troubles de la fonction rénale
Périndopril
En cas d'insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le traitement avec Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2.5 mg est contre-indiqué (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
Indapamide
En cas d'insuffisance rénale, le Cmax de l'indapamide est doublé.
Amlodipine
Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale. Amlodipine n'est pas dialysable.
Patients âgés
Indapamide
La clairance totale de l'indapamide est chez le sujet âgé significativement diminué (environ 40%) même si la clairance de la créatinine reste dans les limites normales. Les patients de plus de 75 ans ont un taux d'indapamide environ 2,5 fois plus élevé et ce taux est atteint avec une dose de 0,625 mg d'indapamide. Ce taux est comparable (ASC et Cmax) à celui des patients plus jeunes (ou sujets sains) avec 1,25 mg d'indapamide.
Amlodipine
Les pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'ASC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
L'augmentation de l'ASC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.