Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association à dose fixe Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.
Pharmacologie de sécurité
Périndopril/Amlodipine
Une étude de sécurité préclinique a démontré que l'association de périndopril et d'amlodipine était bien tolérée chez le rat.
Indapamide
Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques d'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.
Périndopril/indapamide
L'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport à périndopril). Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Périndopril/Amlodipine
Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n'y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d'observées avec l'association (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Indapamide
Dans des études avec administrations réitérées par oral de l'indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
Amlodipine
Des rats et souris traités avec l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de carcinogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour le rat deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximum tolérée pour la souris mais non pour le rat.
* Sur la base d'un patient de 50kg.
Mutagénicité
Périndopril
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Indapamide
Les tests de mutagénicité de l'indapamide sont négatifs.
Amlodipine
Les études sur la mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
Carcinogénicité
Périndopril
Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Indapamide
Les tests de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.
Toxicité sur la reproduction
Périndopril
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
Indapamide
La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du foetus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.
Amlodipine
Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basée en mg/kg, on a observé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone, ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.