CompositionPrincipes actifs
Acidum zoledronicum (ut A. zoledronicum monohydricum).
Excipients
Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association à un traitement antinéoplasique standard.
Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) > 12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
Posologie/Mode d’emploiEotriz ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments pendant au moins 15 minutes.
Posologie chez l'adulte et le patient âgé
La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Eotriz (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
Avant l'administration de Eotriz, l'état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l'état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.
Il convient d'administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3.0 mmol/l ou 12 mg/dl).
En cas de métastases osseuses et de myélome multiple, Eotriz doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Le traitement par Eotriz des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 μmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est < 400 μmol/l ou < 4.5 mg/dl.
Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Eotriz de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Eotriz est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique > 265 μmol/l ou > 3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Eotriz.
Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr de 30 à 60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Eotriz:
En cas de CLcr < 30 ml/min, le traitement par Eotriz n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de CLcr > 60 ml/min, 4.0 mg; en cas de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
Les dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
Après le début du traitement, le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant chaque dose de Eotriz. Le traitement sera interrompu en cas de détérioration de la fonction rénale.
Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (< 1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (> 1.4 mg/dl).
Le traitement par Eotriz peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. «Mises en garde et précautions»). Eotriz devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de Eotriz chez les enfants et les adolescents n'ont pas été évaluées.
Contre-indicationsEotriz est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Eotriz.
Mises en garde et précautionsGénéralités
Avant l'administration de Eotriz, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, doit être garantie.
Toute hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésémie éventuelle doit être traitée de manière efficace.
Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.
Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Eotriz.
Après des interventions chirurgicales sur la thyroïde, les patients peuvent être particulièrement exposés à une hypocalcémie suite à une hypoparathyroïdie relative.
Une substitution suffisante en calcium et en vitamine D sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse en cas de myélome multiple sans hypercalcémie.
Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
Eotriz contient le même principe actif qu'Aclasta® (acide zolédronique). Les patients traités par Eotriz ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'événements osseux, il convient de tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
Insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes de troubles de la fonction rénale sont présents, il faut veiller à ce que le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Eotriz l'emporte par rapport aux éventuels risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Lorsque Eotriz est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de Eotriz.
Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une détérioration de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Eotriz ou par d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'administration d'une perfusion sur une durée plus courte que celle actuellement recommandée.
La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Eotriz. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Eotriz plus faibles en début de traitement. Le traitement par Eotriz doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Eotriz ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Eotriz a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de Eotriz portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Eotriz était la suivante: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
L'utilisation de Eotriz chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Eotriz. Dans les études cliniques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une clairance initiale de la créatinine < 30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Ostéonécrose
Ostéonécrose mandibulaire
Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par des bisphosphonates, y compris Eotriz. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, y compris d'ostéomyélite.
Les expériences post-marketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir, avant le début du traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire prenant en compte des mesures de prévention appropriées.
Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant doit déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
Ostéonécrose d'autres parties du corps
Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates, dont Eotriz.
Fractures fémorales atypiques
Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située juste en dessous du petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par des bisphosphonates ayant présenté une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsque l'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par des bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par Eotriz.
Durant le traitement par Eotriz, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau des genoux ou des hanches, ou encore au niveau de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
Hypocalcémie
Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Eotriz. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Eotriz est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement par Eotriz, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
Douleurs musculo-squelettiques
Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris l'acide zolédronique) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont survenues dès le premier jour et dans d'autres cas, seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une réapparition des symptômes.
Fertilité
Une dose de 0.01 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
InteractionsLa prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
La prudence est requise lorsque Eotriz est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. «Effets indésirables»).
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Eotriz et d'inhibiteurs de l'angiogenèse, car une augmentation de la fréquence de nécroses mandibulaires a été observée chez des patients traités simultanément avec ces deux substances.
Grossesse, AllaitementFemmes en âge de procréer
Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par des bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Eotriz. L'acide zolédronique est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être progressivement libéré après la fin du traitement, pendant plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
Grossesse
Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
Eotriz ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
Allaitement
On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Eotriz ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ne dispose d'aucune expérience au sujet des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous Eotriz dans les indications autorisées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de phase aiguë et hypocalcémie.
Les effets indésirables de Eotriz sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez environ un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
Une réaction de phase aiguë est accompagnée par toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de «flu-like» ou «post-dose».
La diminution de l'élimination du calcium dans l'urine s'accompagne très souvent d'une diminution asymptomatique de la phosphatémie ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut souvent chuter jusqu'à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence.
L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000, < 1/100), «rares» (≥1/10 000, < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) y compris les cas isolés.
Sang et système lymphatique
Fréquents: anémie.
Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
Rares: pancytopénie.
Système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
Rares: œdème angioneurotique.
Métabolisme et nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie.
Fréquents: hypocalcémie.
Occasionnels: hypomagnésémie, hypokaliémie.
Rares: hyperkaliémie, hypernatrémie.
Troubles psychiatriques
Fréquents: troubles du sommeil.
Occasionnels: agitation, oppression.
Rares: confusion mentale.
Système nerveux
Fréquents: céphalées, paresthésies.
Occasionnels: vertiges, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
Très rares: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
Yeux
Fréquents: conjonctivite.
Occasionnels: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
Rares: uvéite.
Très rares: épisclérite.
Troubles fonctionnels cardiaques
Occasionnels: fibrillation auriculaire.
Rares: bradycardie, arythmies cardiaques (suite à une hypocalcémie).
Troubles fonctionnels vasculaires
Fréquents: hypertension.
Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
Organes respiratoires
Occasionnels: dyspnée, toux.
Rares: pneumopathie interstitielle.
Très rares: bronchospasme.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, vomissements, diminution de l'appétit, constipation.
Occasionnels: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
Peau
Fréquents: augmentation de la transpiration.
Occasionnels: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
Appareil musculo-squelettique
Fréquents: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
Occasionnels: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Rares: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et gonflement articulaire comme symptôme d'une réaction de phase aiguë.
Très rares: ostéonécrose d'autres parties du corps.
Rein et voies urinaires
Fréquents: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
Occasionnels: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
Rares: syndrome de Fanconi acquis.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Fréquents: douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
Occasionnels: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes expériences cliniques en cas de surdosage aigu avec Eotriz sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anomalies au niveau des électrolytes sériques (y compris calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
Propriétés/EffetsCode ATC
M05BA08
Mécanisme d’action
L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit principalement au niveau de l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux repose sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
Le mécanisme d'action moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la néoformation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d’action
Efficacité clinique
Efficacité clinique en cas de tumeurs solides et de myélome multiple
Métastases osseuses
Dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et menée en double aveugle, Eotriz 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par Eotriz 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour Eotriz et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE par Eotriz 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour Eotriz et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9.3%, 2.5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous Eotriz par rapport au groupe sous le pamidronate (p = 0.03).
Dans le cadre d'une étude de 15 mois portant sur le cancer de la prostate (214 hommes ayant reçu Eotriz 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif a été mis en évidence pour Eotriz par rapport au placebo, aussi bien pour ce qui est du nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous Eotriz 4 mg contre 44% sous le placebo; p = 0.021) que pour ce qui est de la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (rapport de risque 0.672 [0.492; 0.918], p = 0.012).
186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour Eotriz contre 49% pour le placebo (p = 0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par Eotriz 4 mg (488 jours pour Eotriz 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, Eotriz a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour Eotriz contre 1.47 pour le placebo; p = 0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous Eotriz en comparaison avec le groupe sous le placebo (p = 0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous Eotriz ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Eotriz ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Eotriz ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p = 0.03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Eotriz ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p = 0.127), resp. 39% contre 48% (p = 0.039) à la fin de la phase d'extension.
La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour Eotriz contre 155 jours pour le placebo (p = 0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour Eotriz contre 2.71 pour le placebo (p = 0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous Eotriz par rapport au groupe sous le placebo (p = 0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec l'administration de Eotriz 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre Eotriz et le placebo était de 0.61 (p = 0.027). Chez les patientes traitées par Eotriz, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
Hypercalcémie
Des études comparatives menées avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique en cas d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
Le taux de réponse complète après 10 jours a été de 88.4 % pour Eotriz et de 69.7 % pour le pamidronate. La différence entre Eotriz et le pamidronate a été statistiquement significative.
Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Eotriz. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie a été compris entre 30 et 40 jours pour Eotriz et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à > 2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) a été d'env. 52 %.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic de la concentration plasmatique est atteint à la fin de la période de perfusion. La concentration plasmatique s'abaisse ensuite rapidement jusqu'à < 10 % du pic de la concentration plasmatique après 4 h et jusqu'à < 1% après 24 h. Ensuite, la concentration reste très basse durant une période prolongée et ne dépasse pas 0.1 % du pic de la concentration plasmatique jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
Distribution
En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60 % pour 2 ng/ml et jusqu'à 77 % pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.
Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à un autre.
Métabolisme
In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h, indépendamment de la dose.
Élimination
L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse se déroule en deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'acide zolédronique est indépendante de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant une hypercalcémie: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie.
Patients présentant une insuffisance hépatique: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui a été en moyenne de 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
L'utilisation de Eotriz n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
Influence du sexe, de l'âge et de la race
Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.
Données précliniquesExamens toxicologiques
Dans des études menées avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le rein a été déterminé comme étant l'organe cible principal de la toxicité.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
Mutagénicité
Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Aucun indice d'un éventuel potentiel carcinogène n'a été observé chez les rongeurs dans le cadre des études sur la carcinogénicité. Dans le cadre de ces tests, l'acide zolédronique a toutefois été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
Remarques particulièresIncompatibilités
Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec différentes poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (préremplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Eotriz.
Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Eotriz ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
Eotriz ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité de la solution diluée
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
La préparation ne doit pas être conservée au-dessus de 30°C.
Remarques concernant la manipulation
Eotriz 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml contenus dans un flacon ou le volume de concentré pour perfusion prélevé conformément aux doses recommandées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0.9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Avertissement concernant les enfants
Conserver le médicament hors de portée des enfants.
Indications pour la préparation de Eotriz à des doses plus faibles
Prélever le volume indiqué du concentré pour perfusion (4 mg/5 ml) afin d'obtenir les doses suivantes:
4.4 ml pour une dose de 3.5 mg
4.1 ml pour une dose de 3.3 mg
3.8 ml pour une dose de 3.0 mg
Le volume de concentré prélevé doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%. La dose doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
Numéro d’autorisation67960 (Swissmedic)
PrésentationEotriz 4 mg/5 ml flacon: 1 [B]
Titulaire de l’autorisationFuture Health Pharma GmbH
Mise à jour de l’informationSeptembre 2022
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