Composition

Principe actif
Tacrolimus comme tacrolimus monohydraté.
Excipients
Paraffine blanche, paraffine liquide, carbonate de propylène, cire d'abeille blanche, paraffine solide.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes et adolescents (16 ans et plus)
Takrozem est indiqué chez l'adulte pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, en traitement de «seconde ligne» au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets secondaires.
Enfants (2 ans et plus)
Traitement de l'eczéma atopique modérée à sévère de l'enfant qui n'a pas répondu de façon adéquate aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes. Chez les enfants de 2 à 16 ans, seul le tacrolimus 0,3 mg/g en pommade doit être utilisé.

Posologie/Mode d’emploi

Deux dosages de Takrozem sont disponibles: Tacrolimus 0,3 mg/g et Tacrolimus 1 mg/g pommade.
Un traitement par Takrozem ne doit être instauré que par des médecins ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
Posologie:
Adultes et adolescents (16 ans et plus)
Enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d'une mince couche de pommade Takrozem 0,3 mg/g ou 1 mg/g. Il revient au médecin traitant de décider du dosage, selon la gravité de la maladie.
L'efficacité de Takrozem est prouvée aussi bien pour le dosage de 0,3 mg/g que pour celui de 1 mg/g. Certaines études ont montré une efficacité supérieure de la concentration à 1 mg/g, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres avec la 0,3 mg/g concentration inférieure.
Durée du traitement:
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à disparition des symptômes. Ce traitement doit être appliqué uniquement sur les lésions cutanées. Il doit être poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou être remplacé par une crème ou une pommade grasse. Une utilisation continue sur une période prolongée de Takrozem doit être évitée (voir « Mises en garde et précautions »).
Si aucune amélioration n'est observée après deux semaines de traitement, d'autres mesures thérapeutiques devront être envisagées. Une application sous pansement occlusif est à proscrire, l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée (voir « Mises en garde et précautions »).
Takrozem peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis des coudes, à l'exception des muqueuses.
Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: éviter toute exposition au soleil, utiliser des écrans solaires ou recouvrir la peau traitée à l'aide de vêtements appropriés (voir « Mises en garde et précautions »).
Instructions posologiques particulières
Utilisation chez les patients âgés:
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients âgés. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population de patients n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
Enfants (2 ans et plus) et adolescents:
Les enfants (2 ans et plus) doivent utiliser le plus faible dosage Takrozem 0,3 mg/g pommade.
Appliquer une fine couche de Takrozem 0,3 mg/g sur les lésions cutanées deux fois par jour.
Au début du traitement, la pommade doit être appliquée deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à trois semaines. Ensuite, la fréquence d'application doit être réduite à une fois par jour jusqu'à la guérison des zones cutanées concernées.
La sécurité et l'efficacité chez les enfants chez l'enfant en dessous de 2 ans n'ont pas été démontrées. Takrozem ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 2 ans.

Contre-indications

Takrozem est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux macrolides en général, au tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.

Mises en garde et précautions

Takrozem contient le principe actif tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantés, soumis à une forte immunosuppression systémique prolongée, l'administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine est associée à un risque accru de développer des lymphomes et un cancer de la peau.
Takrozem ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ni chez les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
En cas de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est nettement amoindrie. Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas été établie. De rares cas d'affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique par des inhibiteurs de la calcineurine (y compris par Takrozem). Toutefois, aucun lien de causalité n'a pu être établi avec le traitement cutané topique.
Tout traitement continu à long terme par des inhibiteurs de la calcineurine doit être évité et leur application doit être limitée aux seules zones affectées de la peau.
L'utilisation de Takrozem n'a pas été évaluée chez les enfants de moins de 2 ans. Takrozem ne doit donc pas être utilisé chez ce groupe de patients.
L'utilisation de Takrozem pommade n'est pas recommandée chez les patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée, la maladie cutanée du greffon contre l'hôte, en raison du risque d'augmentation durable de l'absorption systémique du tacrolimus. L'innocuité de Takrozem pommade n'a pas été établie chez les patients présentant une érythrodermie généralisée.
L'utilisation du tacrolimus par voie orale dans le traitement de ces affections cutanées n'est également pas recommandée. Des cas d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés dans ces affections depuis la mise sur le marché.
L'effet du traitement par Takrozem pommade sur le système immunitaire en développement de l'enfant, en particulier du jeune enfant, n'a pas été établi.
Limitations relatives à l'application
Pendant toute la durée du traitement, il convient d'éviter toute exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), par ex. aux rayons du soleil et en solarium (voir rubrique « Données précliniques »). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: exposition minimale au soleil, utilisation d'écrans solaires et protection de la peau par des vêtements appropriés.
Takrozem pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Takrozem, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration au cours d'un traitement avec Takrozem n'est pas recommandée.
L'efficacité et la tolérance de Takrozem pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant application de Takrozem pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Takrozem peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermatite à herpès simplex [eczéma herpeticum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi).
En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitement par Takrozem doit être évalué.
Takrozem ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës.
Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés lors de traitements systémiques au tacrolimus.
De rares cas (0,8%) de lymphadénopathie ont été observés au cours des essais cliniques. La majorité de ces cas étaient liés à des infections (peau, appareil respiratoire, dents) et ont disparu avec un traitement antibiotique approprié.
Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par ex. le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Takrozem et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l'absence d'étiologie précise, ou en cas de mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Takrozem devra être envisagé.
Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et rincer soigneusement la zone à l'eau.
Une application sous pansement occlusif est à proscrire, l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
Comme pour toute autre médication topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains sont à traiter.
L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial au niveau de la zone traitée, doit être revue par le médecin.
Vaccinations: voir «Interactions».

Interactions

Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Takrozem.
Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique et est un inhibiteur fort du CYP 3A4.
Après application cutanée du Takrozem, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par ex. érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez les patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique doit être effectuée avec prudence. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
Enfants et adolescents
Une étude d'interactions sur un vaccin conjugué à une protéine contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2 à 11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, sur la génération d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité humorale ou cellulaire n'a été observé. Bien que ces données ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Takrozem provoque un trouble cliniquement significatif au niveau de la réponse immune humorale au vaccin administré à des enfants immunocompétents.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Takrozem pommade chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Takrozem ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
Allaitement
Les informations disponibles chez l'humain montrent qu'après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique du tacrolimus soit limitée après l'application de la pommade contenant cette substance, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Takrozem.
Fertilité
Il n'y a aucune donnée disponible concernant la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Takrozem pommade est administré par voie topique et n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Durant les études cliniques avec tacrolimus pommade, environ 50% des patients ont présenté des effets indésirables de type irritations cutanées au site d'application. Une sensation de brûlure et un prurit ont été très fréquemment rapportés, habituellement de sévérité légère à modérée et régressant dans la semaine suivant le début du traitement. Un érythème a fréquemment été observé, tout comme une sensation de chaleur, une douleur, une paresthésie et une éruption au site d'application. Des intolérances à l'alcool (rougeur du visage ou irritation cutanée après consommation de boisson alcoolisée) ont été fréquemment rapportées.
Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables probablement imputables au traitement par le tacrolimus en pommade sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquent: infections cutanées locales sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes, sans toutefois s'y limiter: eczéma herpeticum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*
Fréquence inconnue: herpès ophtalmique*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée).
Affections du système nerveux
Fréquent: paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit, irritations cutanées.
Occasionnels: acné*.
Fréquence inconnue: rosacée*, lentigo*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: au site d'application: brûlure (31,3%), prurit (20,4%).
Fréquent: au site d'application: sensation de chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption cutanée, hypersensibilité.
Fréquence inconnue: œdème au site d'application.
Investigations
Fréquence inconnue: élévation du taux sanguin du principe actif*.
* Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché.
Effets indésirables issus de la phase de post-marketing
Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d'autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez les patients utilisant du tacrolimus en pommade (voir « Mises en garde et précautions »).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage après application topique est peu probable. En cas d'ingestion par inadvertance, il pourra être nécessaire de mettre en place une surveillance, notamment une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique.
Compte tenu de la base de la pommade, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.

Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH01
Mécanisme d'action
Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
Pharmacodynamique
Invitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénèse de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in-vitro et ex-vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
Invivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, le tacrolimus en pommade supprime les réactions inflammatoires. En outre, il s'est révélé efficace dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
Efficacité clinique
Une pommade de tacrolimus, dont la composition en additifs était légèrement différente de celle de Takrozem, a été testée dans le cadre de cinq études contrôlées de phase III en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 ont été traités par pommade de tacrolimus.
Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l'une a été réalisée aux Etats-Unis, l'autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées pendant 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère principal était l'évaluation globale de l'investigateur. En Europe, l'étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d'hydrocortisone (corticoïde non halogéné de classe III), tandis que l'étude portant sur les enfants a été réalisée avec un groupe de contrôle actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée du traitement était de 3 semaines dans les deux cas. Le critère principal des deux études européennes était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (dans une échelle Visual Analog Scale de 0 à 10 cm). Dans les études américaines, l'effet a été très significatif par rapport au groupe de contrôle pour tous les paramètres principaux et secondaires étudiés.
Pour Takrozem, une étude contrôlée en double aveugle à trois bras menée chez un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités pendant une période allant jusqu'à 6 semaines a montré une efficacité équivalente (score EASI) par rapport à la pommade de tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative par rapport au placebo.
Dans une autre etude, des enfants âgés de 2 à 15 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère ont été traités deux fois par jour pendant trois semaines avec du tacrolimus pommade à 0,03 %, du tacrolimus pommade à 0,1 % ou de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 %. Le critère principal était l'aire sous la courbe (AUC) du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à la valeur initiale pondérée sur la période de traitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé en double aveugle ont montré que le tacrolimus pommade à 0,03 % et à 0,1 % sont significativement plus efficaces (p < 0,001 pour les deux dosages) que l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (Tableau 1).
Tableau 1 Efficacité des pommades princeps par rapport à l'acétate d'hydrocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

§ Valeurs les plus basses= amélioration la plus importante
L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminué au cours du temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
L'objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade à 0,03 % appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'administration deux fois par jour d'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % chez des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. La durée du traitement était de trois semaines maximum.
Tableau 2 Efficacité des pommades princeps par rapport à l'acétate d'hydrocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

§ Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante
Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution du score mEASI entre l'état initial et la fin du traitement. Une amélioration supérieure a été démontrée de façon statistiquement significative pour le tacrolimus pommade à 0,03 %, appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'acétate d'hydrocortisone deux fois par jour (p < 0,001 pour les deux dosages). Tacrolimus pommade 0,03 % appliqué deux fois par jour a été plus efficace qu'une fois par jour (Tableau 2). L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
Un essai clinique randomisé, en groupes parallèles, en double aveugle, d'une durée de sept mois, a été réalisé chez des enfants (2 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. Dans un bras, les patients ont été traités par tacrolimus pommade 0,03 % (n = 121) deux fois par jour pendant 3 semaines puis une fois par jour jusqu'à guérison. Dans le bras comparateur, les patients ont été traités par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (AH) sur le visage et le cou et par butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 % sur le tronc et les extrémités (n = 111) deux fois par jour pendant 2 semaines puis par AH deux fois par jour sur toutes les zones atteintes. Pendant cette période, tous les patients et des sujets témoins (n = 44) ont reçu une immunisation primaire et un rappel avec un vaccin conjugué contre Neisseria meningitidis sérogroupe C.
Le critère principal de cette étude était le taux de réponse à la vaccination, défini comme le pourcentage de patients présentant un titre d'anticorps sériques bactéricides (ASB) ≥8 à la semaine 5. L'analyse à la semaine 5 a mis en évidence un taux de réponse équivalent entre les groupes de traitement (hydrocortisone 98,3 %, tacrolimus pommade 95,4 %; 7 à 11 ans: 100 % dans les deux bras). Dans le groupe témoin, les résultats étaient similaires.
La réponse primaire à la vaccination n'a pas été affectée.

Pharmacocinétique

Absorption
Des études menées chez des sujets sains montrent qu'après application topique unique ou répétée de tacrolimus en pommade, les taux sanguins ont été faibles voire indétectables.
La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques sont à observer n'est pas connue.
Résultats d'études menées chez l'animal
Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique « Données précliniques ».
D'une manière générale, on a constaté des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Distribution
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait une conséquence clinique.
Après application topique de tacrolimus en pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques primaires drainants n'est pas connue.
Métabolisme
Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
Des études in-vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
Élimination
Après administration par voie intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h, et la demi-vie d'élimination basée sur le sang complet se situe entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
Cinétique pour certains groupes de patients
Des troubles de la fonction hépatique
Après administration systémique du tacrolimus, les patients souffrant d'insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d'élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
Des troubles de la fonction rénale
Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n'est pas dialysable. Après administration par voie intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l'administration topique chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Comme chez l'adulte, l'exposition systémique moyenne après l'application de tacrolimus pommade est faible chez l'enfant. Les données disponibles suggèrent cependant que la clairance totale du tacrolimus administré par voie systémique est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte.

Données précliniques

Toxicité et tolérance locale en administration répétée
L'application cutanée répétée du tacrolimus en pommade ou de la base de la pommade chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles qu'érythème, œdème et papules.
Chez le rat le traitement topique à long terme a conduit à une toxicité systémique avec des altérations des reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs, une forte exposition systémique, liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus, a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
Le lapin s'est révélé être une espèce particulièrement sensible à l'administration par voie intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
Génotoxicité
Aucun potentiel génotoxique n'a été relevé suite aux études in-vitro et in-vivo réalisées avec le tacrolimus.
Carcinogénicité
Aucun signe de potentialité carcinogène du tacrolimus n'a été révélé lors des études de carcinogénicité systémique chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois).
Dans une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos nudes ont été traitées de façon chronique par la pommade au tacrolimus et par l'irradiation UV. Les animaux traités par la pommade au tacrolimus ont montré une réduction statistiquement significative du temps de survenue des tumeurs cutanées (cancers épidermoïdes) et une augmentation du nombre de tumeurs. Cet effet est survenu avec des concentrations plus élevées à 0,3% et 1%. La pertinence de ces données chez l'Homme n'est pas connue à ce jour. On ne sait pour l’instant pas si cet effet du tacrolimus est dû à une immunosuppression systémique ou à un effet local. Le risque pour l’Homme ne peut pas être complètement exclu, car le potentiel d’immunosuppression locale avec l’utilisation au long cours du tacrolimus pommade est inconnu.
Une étude incluant une application unique de Takrozem sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Aucun résultat d'étude pharmacocinétique n'est disponible pour des applications répétées de tacrolimus.
Chez le miniporc Yucatan mâle, l'exposition systémique suivant l'application topique de tacrolimus 2 fois par jour pendant 14 jours, était nettement plus élevée que dans le sang complet.
Le rapport de concentrations le plus élevé était de 20 (20 fois supérieure) et a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiliaques et préscapulaires).
Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques; le ratio dans le thymus était de 1,81. A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Toxicité sur la reproduction
Des effets toxiques sur les embryons/fœtus ont été observés chez le rat et le lapin. Cependant, ces effets toxiques se sont manifestés à des doses qui ont entraîné une toxicité significative chez les mères. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les mâles après l'administration de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par «EXP».
Délai d'utilisation après ouverture
Se conserve durant 90 jours après l'ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67963 (Swissmedic)

Présentation

Takrozem 0,3 mg/g et 1 mg/g disponible en tubes de 10 g, 30 g et 60 g; (B)

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023