Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH01
Mécanisme d'action
Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
Pharmacodynamique
Invitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénèse de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in-vitro et ex-vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
Invivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, le tacrolimus en pommade supprime les réactions inflammatoires. En outre, il s'est révélé efficace dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
Efficacité clinique
Une pommade de tacrolimus, dont la composition en additifs était légèrement différente de celle de Takrozem, a été testée dans le cadre de cinq études contrôlées de phase III en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 ont été traités par pommade de tacrolimus.
Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l'une a été réalisée aux Etats-Unis, l'autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées pendant 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère principal était l'évaluation globale de l'investigateur. En Europe, l'étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d'hydrocortisone (corticoïde non halogéné de classe III), tandis que l'étude portant sur les enfants a été réalisée avec un groupe de contrôle actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée du traitement était de 3 semaines dans les deux cas. Le critère principal des deux études européennes était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (dans une échelle Visual Analog Scale de 0 à 10 cm). Dans les études américaines, l'effet a été très significatif par rapport au groupe de contrôle pour tous les paramètres principaux et secondaires étudiés.
Pour Takrozem, une étude contrôlée en double aveugle à trois bras menée chez un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités pendant une période allant jusqu'à 6 semaines a montré une efficacité équivalente (score EASI) par rapport à la pommade de tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative par rapport au placebo.
Dans une autre etude, des enfants âgés de 2 à 15 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère ont été traités deux fois par jour pendant trois semaines avec du tacrolimus pommade à 0,03 %, du tacrolimus pommade à 0,1 % ou de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 %. Le critère principal était l'aire sous la courbe (AUC) du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à la valeur initiale pondérée sur la période de traitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé en double aveugle ont montré que le tacrolimus pommade à 0,03 % et à 0,1 % sont significativement plus efficaces (p < 0,001 pour les deux dosages) que l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (Tableau 1).
Tableau 1 Efficacité des pommades princeps par rapport à l'acétate d'hydrocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

§ Valeurs les plus basses= amélioration la plus importante
L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminué au cours du temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
L'objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade à 0,03 % appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'administration deux fois par jour d'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % chez des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. La durée du traitement était de trois semaines maximum.
Tableau 2 Efficacité des pommades princeps par rapport à l'acétate d'hydrocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

§ Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante
Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution du score mEASI entre l'état initial et la fin du traitement. Une amélioration supérieure a été démontrée de façon statistiquement significative pour le tacrolimus pommade à 0,03 %, appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'acétate d'hydrocortisone deux fois par jour (p < 0,001 pour les deux dosages). Tacrolimus pommade 0,03 % appliqué deux fois par jour a été plus efficace qu'une fois par jour (Tableau 2). L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
Un essai clinique randomisé, en groupes parallèles, en double aveugle, d'une durée de sept mois, a été réalisé chez des enfants (2 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. Dans un bras, les patients ont été traités par tacrolimus pommade 0,03 % (n = 121) deux fois par jour pendant 3 semaines puis une fois par jour jusqu'à guérison. Dans le bras comparateur, les patients ont été traités par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (AH) sur le visage et le cou et par butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 % sur le tronc et les extrémités (n = 111) deux fois par jour pendant 2 semaines puis par AH deux fois par jour sur toutes les zones atteintes. Pendant cette période, tous les patients et des sujets témoins (n = 44) ont reçu une immunisation primaire et un rappel avec un vaccin conjugué contre Neisseria meningitidis sérogroupe C.
Le critère principal de cette étude était le taux de réponse à la vaccination, défini comme le pourcentage de patients présentant un titre d'anticorps sériques bactéricides (ASB) ≥8 à la semaine 5. L'analyse à la semaine 5 a mis en évidence un taux de réponse équivalent entre les groupes de traitement (hydrocortisone 98,3 %, tacrolimus pommade 95,4 %; 7 à 11 ans: 100 % dans les deux bras). Dans le groupe témoin, les résultats étaient similaires.
La réponse primaire à la vaccination n'a pas été affectée.