Données précliniques

Toxicité et tolérance locale en administration répétée
L'application cutanée répétée du tacrolimus en pommade ou de la base de la pommade chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles qu'érythème, œdème et papules.
Chez le rat le traitement topique à long terme a conduit à une toxicité systémique avec des altérations des reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs, une forte exposition systémique, liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus, a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
Le lapin s'est révélé être une espèce particulièrement sensible à l'administration par voie intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
Génotoxicité
Aucun potentiel génotoxique n'a été relevé suite aux études in-vitro et in-vivo réalisées avec le tacrolimus.
Carcinogénicité
Aucun signe de potentialité carcinogène du tacrolimus n'a été révélé lors des études de carcinogénicité systémique chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois).
Dans une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos nudes ont été traitées de façon chronique par la pommade au tacrolimus et par l'irradiation UV. Les animaux traités par la pommade au tacrolimus ont montré une réduction statistiquement significative du temps de survenue des tumeurs cutanées (cancers épidermoïdes) et une augmentation du nombre de tumeurs. Cet effet est survenu avec des concentrations plus élevées à 0,3% et 1%. La pertinence de ces données chez l'Homme n'est pas connue à ce jour. On ne sait pour l’instant pas si cet effet du tacrolimus est dû à une immunosuppression systémique ou à un effet local. Le risque pour l’Homme ne peut pas être complètement exclu, car le potentiel d’immunosuppression locale avec l’utilisation au long cours du tacrolimus pommade est inconnu.
Une étude incluant une application unique de Takrozem sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Aucun résultat d'étude pharmacocinétique n'est disponible pour des applications répétées de tacrolimus.
Chez le miniporc Yucatan mâle, l'exposition systémique suivant l'application topique de tacrolimus 2 fois par jour pendant 14 jours, était nettement plus élevée que dans le sang complet.
Le rapport de concentrations le plus élevé était de 20 (20 fois supérieure) et a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiliaques et préscapulaires).
Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques; le ratio dans le thymus était de 1,81. A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Toxicité sur la reproduction
Des effets toxiques sur les embryons/fœtus ont été observés chez le rat et le lapin. Cependant, ces effets toxiques se sont manifestés à des doses qui ont entraîné une toxicité significative chez les mères. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les mâles après l'administration de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.