Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC07
Mécanisme d’action
L'azacitidine est un analogue de la cytidine. Elle inhibe la méthyltransférase de l'ADN et inhibe la croissance des cellules hématopoïétiques malignes par une régulation de la méthylation de l'ADN et une cytotoxicité directe. La concentration d'azacitidine requise in vitro pour une déméthylation maximale de l'ADN n'entraîne pas de suppression importante de la synthèse de l'ADN. On présume que l'effet déméthylant permet de restaurer l'activité normale des gènes impliqués dans la différentiation et la prolifération cellulaire.
Pharmacodynamique
Voir la section « mécanisme d'action ».
Efficacité clinique
Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)
Étude CALGB 9221
Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m2/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien («observation»). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0 × 109/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC <1,0 × 109/l). Les patients dans le bras «observation» ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9% avec l'azacitidine vs 0% dans le bras «observation» (p <0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81%; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90% des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).
Étude AZA-001
L'étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert, randomisée, sur groupes parallèles, de phase III a étudié des patients atteints de SMD à risque intermédiaire-2 ou à risque élevé selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS), d'anémie réfractaire avec excès de blastes (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), d'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T), et de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. La présence d'un SMD secondaire constituait un critère d'exclusion.
L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal («best supportive care»; BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques («conventional care regimens»; CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Les patients ont été présélectionnés avant la randomisation pour recevoir un des 3 CCR. Les patients qui n'avaient pas été randomisés dans le groupe de traitement par l’azacitidine ont reçu le CCR préalablement sélectionné. L’azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m2 pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant une durée médiane de 9 cycles (1-39) ou une durée moyenne de 10,2 cycles. L'âge médian était de 69 ans (38 à 88 ans).
Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par l’azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p = 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95% [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8% chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2% chez les patients sous CCR (p <0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour l’azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.
Une analyse cytogénétique des sous-groupes en fonction du score IPSS (cytogénétique favorable, intermédiaire, défavorable, y compris monosomie 7) a montré des résultats comparables pour ce qui concerne la survie médiane globale.
Des analyses des sous-groupes constitués en fonction de l'âge ont montré une augmentation de la survie globale médiane pour tous les groupes (<65 ans, ≥65 ans et ≥75 ans).
Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p = 0,0025.
Le traitement par l’azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de thrombocytes et d'érythrocytes. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions d'érythrocytes, 45,0% sont devenus indépendants des transfusions d'erythrocytes pendant le traitement contre 11,4% des patients dans les groupes sous CCR (p <0,0001; [IC à 95%: 22,4; 44,6]). Chez les patients qui étaient indépendants de transfusions d'érythrocytes, la durée médiane de l'indépendance transfusionnelle était de 13 mois dans le groupe azacitidine.
Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans le groupe sous CCR (p = 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7% (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49% des patients du groupe sous azacitidine contre 29% chez ceux du groupe sous CCR.
Chez les patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans les deux groupes. Le taux de réponses cytogénétiques mineures était plus fréquent dans le groupe sous azacitidine (34%) que dans le groupe sous CCR (10%).
Patients âgés atteints de LAM (>30% de blastes médullaires)
AZA-AML-001
L'innocuité et l'efficacité de l’azacitidine ont été évaluées dans une étude internationale, multicentrique, contrôlée de phase III en ouvert avec groupes parallèles randomisés chez des patients âgés de 65 ans ou plus et atteints d'une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec >30% de blastes médullaires selon la classification de l'OMS et non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les critères d'inclusion comprenaient un indice de performance ECOG de 0-2 et un risque d'anomalies cytogénétiques intermédiaire à faible.
L'azacitidine plus traitement symptomatique optimal («best supportive care» (BSC)) (n = 241) a été comparée au traitement classique («Conventional Care Regimen» (CCR)) (n = 247). Le CCR était composé de BSC seul (n = 45), de cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou d'une chimiothérapie intensive standard plus BSC (n = 44). Les patients avaient été présélectionnés par leur médecin avant la randomisation pour recevoir un des trois traitements classiques («conventional care regimens» (CCR)). Les patients non randomisés dans le bras azacitidine ont reçu ce traitement sélectionné au préalable. L’azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m2 pendant 7 jours, suivi d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (1-28).
L'âge médian des participants à l'étude était de 75 ans (64 à 91 ans), avec 54,3% des participants ≥75 ans.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG).
Dans l'analyse en ITT constituée de 488 patients (241 sous azacitidine et 247 sous CCR), le traitement par l’azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois par rapport à 6,5 mois chez les patients sous CCR. Ceci correspond à une amélioration cliniquement significative de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 pour le test du logrank stratifié pour la survie totale (bilatéral). Le risque relatif correspondant de l'effet du traitement était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,69; 1,03). Les taux de survie à un an étaient de 46,5% chez les patients sous azacitidine comparés à 34,3% chez les patients sous CCR.
Dans tous les sous-groupes préalablement définis, on a constaté une tendance homogène démontrant le bénéfice de l’azacitidine en termes de survie globale.
La survie globale médiane était plus longue dans le groupe de patients sous azacitidine comparée à celle des patients recevant les mesures de soutien optimales (5,8 par rapport à 3,7 mois; p = 0,0288) ou de la cytarabine à faible dose (11,2 par rapport à 6,4 mois 6; p = 0,4270). La survie globale était semblable à celle du groupe sous chimiothérapie intensive (13,3 par rapport à 12,2 mois; p = 0,5032).
Efficacité chez les patients pédiatriques
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients pédiatriques.
L'étude AZA-JMML-001 est une étude internationale de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'activité de l’azacitidine avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez 28 patients pédiatriques (de 1 mois à moins de 18 ans; 71% de patients masculins) atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé (SMD) nouvellement diagnostiqué. Les patients (SMD =10) ont été traités par l’azacitidine 75 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 7 d'un cycle de traitement de 28 jours pour au moins 3 à 6 cycles de traitement. L'objectif principal de l'étude clinique était d'évaluer l'effet de l’azacitidine sur le taux de réponse au cycle 3, jour 28.
L'admission dans le bras de l'étude SMD a été interrompue au bout de 10 patients atteints de SMD en raison du manque d'efficacité.
En raison de la conception de l'étude et du petit nombre de patients, la base de preuves est très limitée.
L'étude AZA-AML-004 était une étude de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la pharmacodynamique et l'efficacité de l’azacitidine par comparaison à l'absence de traitement chez des enfants et des jeunes adultes atteints de LMA présentant une récidive moléculaire après une première rémission complète (RC1). 7 patients (âge moyen 6,7 ans (de 2 à 12 ans); 71,4% de sexe masculin) ont été traités par l’azacitidine 100 mg/m2 par voie intraveineuse chaque jour des jours 1 à 7 lors d'un cycle de traitement de 28 jours pendant un maximum de 3 cycles. L'objectif principal de la phase de pré-inclusion de sécurité de l'étude était de déterminer une dose d'azacitidine sûre et bien tolérée pour la partie randomisée de l'étude.
En raison du nombre réduit de patients, l'efficacité de l’azacitidine dans la LMA pédiatrique ne peut pas être évaluée.