Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Comparé à la dose clinique de 75 mg/m2, l'administration de doses de 40-240 mg/m2 lors des études de pharmacologie de sécurité chez les rats et les chiens a montré des effets sur les paramètres cardiovasculaires (élévation de la fréquence cardiaque, baisse de la pression artérielle, prolongation de l'intervalle QTc), une baisse de la fréquence respiratoire et des signes d'une dépression du SNC. Les études in vitro consécutives sur des aortes de rats isolées, des oreillettes droites de cobayes et des cœurs de cobayes perfusés isolés n'ont révélé aucun effet direct sur les vaisseaux ou le cœur.
Génotoxicité
Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.
Carcinogénicité
Chez l'animal traité par des doses inférieures à la dose clinique prévue de 75 mg/m2, des toxicités sont survenues, parmi lesquelles une carcinogénicité, ainsi qu'une toxicité de la reproduction et du développement.
La carcinogénicité potentielle de l'azacitidine a été étudiée chez la souris et le rat. L'azacitidine a induit des tumeurs du système hématopoïétique chez la ratte femelle lors d'une administration intrapéritonéale (i.p.) trois fois par semaine pendant une période de 52 semaines. Une incidence accrue de tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par voie i.p. par l'azacitidine. Une étude sur la tumorigénicité chez le rat a montré une incidence accrue de tumeurs testiculaires par rapport au groupe témoin.
Toxicité sur la reproduction
Des études antérieures sur l'embryotoxicité chez la souris ont montré une fréquence de morts fœtales intra-utérines de 44% (résorption accrue) après une injection i.p. unique le 10e jour de la gestation. Des troubles du développement cérébral ont été constatés chez les souris dont les mères avaient reçu de l'azacitidine le 15ejour de la gestation ou avant.
Chez le rat, l'azacitidine a été nettement embryotoxique lorsqu'elle a été administrée par voie i.p. pendant les 4e-8e jours de la gestation (après l'implantation), tandis que le traitement dans la phase préimplantatoire (pendant les 1er-3e jours de la gestation) n'a pas eu d'effet défavorable sur les embryons. L'azacitidine a provoqué des anomalies fœtales multiples chez le rat et cela après administration par voie i.p. de ≥1,8 mg/m2 pendant les 1er-8e jours de la gestation ou après une injection i.p. unique de 3-12 mg/m2, lorsqu'elle a été administrée pendant les 9e, 10e, 11e ou 12e jours de la gestation. Ces anomalies fœtales ont été: des anomalies du système nerveux central (exencéphalie/encéphalocèle), des anomalies des extrémités (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et d'autres anomalies (micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies costales). Dans cette étude, l'azacitidine a provoqué une mort fœtale lorsqu'elle a été administrée pendant les 9e et 10e jours de gestation.
L'administration de l'azacitidine à des souris mâles avant leur accouplement avec des souris femelles non traitées a entrainé une diminution de la fertilité et la perte de la progéniture au cours du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes, associées à un moindre taux de gestation et une perte fœtale accrue chez les femelles fécondées. Dans une étude similaire, le traitement par une dose de 24 mg/m2 pendant 16 semaines de rats mâles, accouplés à des femelles examinées au 2e jour de gestation a entrainé une augmentation du nombre de fœtus présentant des anomalies.