Pharmacocinétique

Selon des analyses pharmacocinétiques de population, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique, à la dose recommandée de trastuzumab déruxtécan, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 133 µg/ml (19%) et 4.7 ng/ml (43%), et l'ASC du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 780 µg·jour/ml (27%) et 29 ng·jour/ml (42%).
Une accumulation modérée (environ 35% au cycle 3 par rapport au cycle 1) de trastuzumab déruxtécan a été observée.
Absorption
Le trastuzumab déruxtécan est administré par voie intraveineuse. Il n'a pas été mené d'études avec d'autres voies d'administration.
Distribution
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et de l'inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, sont respectivement de 2.68 litres et 28.0 litres.
In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%.
In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du DXd est d'environ 0.6.
Métabolisme
Le trastuzumab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.
Il est attendu que l'anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives.
Élimination
Après administration par voie intraveineuse de trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible métastatique ou un CBNPC avec mutation d'HER2, la clairance du trastuzumab déruxtécan calculée dans une analyse pharmacocinétique de population est de 0.4 L/jour et celle du DXd est de 18.4 L/heure. Chez les patients présentant un adénocarcinome de l'estomac ou de la JOG localement avancé ou métastatique, la clairance du trastuzumab déruxtécan était plus élevée de 20% que chez les patients présentant un cancer du sein HER2-positif métastatique. Lors du cycle 3, la demi-vie d'élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan et du DXd libéré est d'environ 7 jours. Une accumulation modérée du trastuzumab déruxtécan (environ 35% lors du cycle 3 par rapport au cycle 1) a été observée.
Après administration de DXd par voie intraveineuse chez le rat, le produit était éliminé principalement dans les fèces par voie hépatobiliaire. Le DXd était le composant le plus abondant dans les urines, les fèces et la bile. Après administration unique de trastuzumab déruxtécan par voie intraveineuse (6.4 mg/kg) chez le singe, le DXd sous forme inchangée libéré était le composant le plus abondant dans les urines et les fèces. L'élimination du DXd n'a pas été étudiée chez l'homme.
Linéarité/non-linéarité
Après administration par voie intraveineuse, l'exposition au trastuzumab déruxtécan et au DXd libéré augmente de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 3.2 mg/kg à 8.0 mg/kg (environ 0.6 à 1.5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible à modérée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique, l'ethnicité, le sexe et le poids corporel (27.3 - 125.4 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (plage: 20 à 96 ans) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l'analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les effets des modifications de la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ LSN et valeur de l'AST > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 × LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ou avec une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 × LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ne sont pas cliniquement significatifs.
Enfants et adolescents
Il n'a pas été mené d'études pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les enfants ou les adolescents.