Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Chez les singes cynomolgus mâles suivis par télémétrie qui avaient reçu une dose unique de trastuzumab déruxtécan par intraveineuse, aucun effet cardiovasculaire, respiratoire ni aucun effet sur le SNC n'a été observé jusqu'à des doses de 78.8 mg/kg.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de six semaines, des doses allant jusqu'à 197 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des rats. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des organes lymphatiques/hématopoïétiques (thymus, ganglions lymphatiques, moelle osseuse), des reins, de la peau, des testicules et des incisives. Toutes les modifications observées, à l'exception de celles au niveau des reins, des testicules et des incisives, étaient réversibles après une phase de récupération de neuf semaines. La dose provoquant une forte toxicité chez 10% des rats (STD10) a été établie à > 197 mg/kg (soit environ 31 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC).
Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de trois mois, des doses de 3, 10 et 30 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des singes. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des testicules, de la peau, de la moelle osseuse, des reins et des poumons. À la dose maximale (30 mg/kg), une toxicité pulmonaire a été observée, qui était caractérisée sur le plan histopathologique par une agrégation de macrophages alvéolaires spumeux et d'alvéoles focales et/ou d'inflammations interstitielles. Elle était réversible après une phase de récupération de trois mois. La dose maximale sans toxicité élevée a été établie à 30 mg/kg (soit environ 7 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Les modifications observées dans les autres organes, à l'exception de la peau et des reins, ont également montré une réversibilité ou une tendance à la réversibilité au terme de la phase de récupération de trois mois.
Génotoxicité
Le composant du trastuzumab déruxtécan inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, a été clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat et dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro et n'a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro.
Carcinogénicité
Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le trastuzumab déruxtécan.
Toxicité sur la reproduction
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez les mâles.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l'animal avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide (organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules) et le DXd était génotoxique, ce qui semble indiquer un potentiel d'embryotoxicité et de tératogénicité.