CompositionPrincipes actifs
Nitisinone
Excipients
1 comprimé dosé à 2 mg contient:
Lactose monohydraté (116.4 mg), dibéhénate de glycéryle
1 comprimé dosé à 5 mg contient:
Lactose monohydraté (113.4 mg), dibéhénate de glycéryle
1 comprimé dosé à 10 mg contient:
Lactose monohydraté (108.4 mg), dibéhénate de glycéryle
Indications/Possibilités d’emploiNityr est utilisé pour le traitement de patients adultes et pédiatriques atteints de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec les mesures diététiques appropriées comprenant également une restriction alimentaire de tyrosine et de phénylalanine.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine; celui-ci sera suivi en contrôlant régulièrement les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Il est en outre recommandé que notamment les patients pédiatriques soient conseillés et accompagnés en matière de nutrition par un personnel qualifié dûment formé et expérimenté.
Posologie
La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Ajustement de la dose
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alphafœtoprotéine (se référer à la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (notamment la concentration plasmatique de succinylacétone, la concentration urinaire de 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire).
Groupes particuliers de patients
Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.
Enfants et adolescents
La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes.
Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Mode d'administration
Les comprimés de Nityr doivent être avalés avec de l’eau.
Le traitement par Nityr doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Les comprimés de Nityr peuvent être pris pendant ou indépendamment des repas.
Pendant la réalisation de l’étude d’efficacité et de sécurité post-autorisation, la nitisinone a été prise pendant les repas. Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions.
Les patients capables de consommer de la nourriture semi-solide, peuvent écraser les comprimés de Nityr et les mélanger à de la compote de pommes.
L’administration de Nityr mélangé à d’autres liquides ou aliments n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.
Préparation et prise de Nityr écrasé dans de la compote de pommes:
1.Mesurer environ une cuillère à café de compote de pommes dans un récipient propre (tel qu’un verre propre).
2.N’écraser toujours qu’un seul comprimé à la fois. Mettre un comprimé dans une petite cuillère en métal puis mettre une deuxième petite cuillère en métal sur la cuillère où est posé le comprimé. Appliquer ensuite une légère pression sur la deuxième cuillère. Pour obtenir une poudre fine, les deux cuillères doivent être bien superposées.
3.Presser et faire tourner les deux cuillères l’une contre l’autre jusqu’à ce que le comprimé soit transformé en poudre fine.
4.Verser avec précaution toute la poudre du comprimé de la cuillère en métal sur la compote de pommes. Veiller à ce qu’il ne reste pas de poudre dans la cuillère.
5.Si l’on a besoin de plus d’un comprimé, répéter les étapes 2 à 4 et verser toute la poudre des comprimés sur la compote de pommes dans son récipient propre.
6.Mélanger bien la poudre de comprimé dans la compote de pommes.
7.En se servant d’une petite cuillère, ramasser l’intégralité du mélange de Nityr et de compote de pomme du récipient pour le mettre dans la bouche du patient. Ce mélange doit être consommé immédiatement. Si cela n’est pas possible, le mélange de comprimés et de compote de pommes peut être conservé à température ambiante et à l’abri de la lumière directe du soleil pendant deux heures au maximum. Jeter dans la poubelle tout mélange qui n’a pas été consommé au bout de 2 heures.
8.Pour être sûr d’avoir utilisé tous les restes du mélange de comprimés et compote de pommes dans le récipient, mélanger une nouvelle cuillère de compote de pommes avec ce qui reste dans le récipient.
9.Au moyen d’une petite cuillère, ramasser le nouveau mélange de Nityr et de compote de pomme du récipient pour le mettre dans la bouche du patient.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants mentionnés dans la rubrique «Composition».
La femme sous traitement par la nitisinone ne doit pas allaiter (se référer aux rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Mises en garde et précautionsConcentration plasmatique élevée de tyrosine, symptômes oculaires, retards de développement et lésions hyperkératosiques
La nitisinone est un inhibiteur de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme de la voie métabolique de la tyrosine. C’est pourquoi le traitement par Nityr peut être associé à une élévation de la concentration plasmatique de tyrosine chez les patients atteints de TH-1. Les patients doivent donc réduire leur apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine pendant le traitement par Nityr. Il ne faut pas chercher à réduire la concentration élevée de tyrosine en diminuant la dose de Nityr. La concentration plasmatique de tyrosine doit demeurer inférieure à 500 μmol/L Une réduction insuffisante de l’apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine peut entraîner une élévation excessive de la concentration plasmatique de tyrosine. Des concentrations supérieures à 500 μmol/L peuvent se traduire par les phénomènes suivants:
·Des signes et symptômes oculaires, notamment des ulcères cornéens, des opacités cornéennes, une kératite, une conjonctivite, une douleur oculaire et une photophobie ont été signalés chez des patients recevant la nitisinone (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Un examen ophtalmologique comprenant un examen avec lampe à fente est donc recommandé avant le début du traitement par Nityr. Si une photophobie, une douleur oculaire ou des signes d’inflammation, tels que rougeur, enflure ou sensation de brûlure des yeux, apparaissent au cours du traitement par Nityr, il faut répéter l’examen avec lampe à fente et mesurer immédiatement la concentration plasmatique de tyrosine.
·Déficiences intellectuelles et retards de développement de degrés divers. Chez les patients traités par Nityr qui présentent une altération brusque de l’état neurologique, une évaluation clinique en laboratoire comprenant le dosage plasmatique de la tyrosine est de mise.
·Kératoses palmaires et plantaires douloureuses
L’apport alimentaire de tyrosine et de phénylalanine devrait être rapidement réévalué chez les patients atteints d’HT-1 qui suivent un traitement avec Nityr et qui développent des concentrations plasmatiques élevées de tyrosine.
Leucopénie et thrombocytopénie grave
Au cours d’études cliniques, des cas de leucopénie transitoire (3%), de thrombocytopénie (3%) ou des deux à la fois (1,5%) ont été observés chez des patients traités par une autre formulation orale de nitisinone associée à des restrictions alimentaires (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucun patient n’a développé d’infection ou d’hémorragie causée par les épisodes de leucopénie et de thrombocytopénie. Il faut effectuer des numérations plaquettaire et leucocytaire à intervalles réguliers pendant le traitement par Nityr.
Surveillance des fonctions hépatiques
Les fonctions hépatiques doivent être suivies régulièrement par les tests fonctionnels et par l’imagerie hépatique appropriée. Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alphafœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alphafoetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alphafoetoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l'objet d'explorations complémentaires pour écarter la possibilité d'une tumeur hépatique maligne.
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’événements indésirables.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir la rubrique «Interactions»).
Nityr contient du lactose: Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsAucune étude formelle portant sur les interactions médicamenteuses n’a été menée.
La nitisinone étant métabolisée via le CYP3A4 in vitro, un ajustement posologique peut être nécessaire lorsque la nitisinone est co-administrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Une étude d’interaction alimentaire a été menée avec Nityr. Cette étude a démontré que Nityr pouvait être administré avec ou sans aliment sans que cela n’ait d’incidence sur sa biodisponibilité.
Grossesse, AllaitementGrossesse
À l’heure actuelle, il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. Nityr ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone.
Allaitement
On ignore si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-natals lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir les rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Fertilité
Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesNityr a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchant les yeux (voir la rubrique «Effets indésirables») peuvent altérer la vision. Si la vision est altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait disparu.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
La nitisinone a été analysée dans une étude ouverte et non contrôlée portant sur 207 patients atteints d’HT-1 âgés de 0 à 22 ans au moment de leur admission à l’étude (âge médian de 9 mois) chez qui la présence de succinylacétone dans l’urine ou le sang a entraîné le diagnostic de l’HT-1. La dose initiale de nitisinone variait entre 0,3 et 0,5 mg/kg deux fois par jour et a été augmentée à 1 mg/kg deux fois par jour chez certains patients en fonction de leur poids ainsi que de marqueurs enzymatiques et biochimiques. La dose initiale recommandée de Nityr est de 0,5 mg/kg de poids corporel deux fois par jour (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La durée médiane du traitement était de 22 mois (0,1 à 80 mois).
Les effets indésirables les plus graves rapportés au cours du traitement par la nitisinone ont été une thrombocytopénie, une leucopénie, une porphyrie et des troubles oculaires/visuels associés à une concentration élevée de tyrosine (voir «Mises en garde et précautions»). 14 patients ont présenté des événements oculaires/visuels. La durée des symptômes variait de 5 jours à 2 ans. Six patients ont souffert de thrombocytopénie, et trois d’entre eux ont présenté des numérations plaquettaires de 30’000/μL ou moins.
Chez 4 patients atteints de thrombocytopénie, les numérations plaquettaires sont progressivement revenues à la normale (au cours d’une période allant jusqu'à 47 jours) sans que des ajustements ne soient apportés à la dose de nitisinone. Aucun patient n’a développé d’infection ou d’hémorragie causée par les épisodes de leucopénie et de thrombocytopénie.
Les patients atteints d'HT-1 sont plus à risque de développer des crises porphyriques, des néoplasmes hépatiques et une insuffisance hépatique nécessitant une greffe du foie.
Ces complications résultant de l’HT-1 ont été observées chez les patients traités par la nitisinone pour une durée médiane de 22 mois au cours de l’étude clinique (13 % ont nécessité une greffe du foie, 7 % ont souffert d’insuffisance hépatique, 5 % de néoplasmes hépatiques malins, 3 % de néoplasmes hépatiques bénins et 1 % de porphyrie).
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et par catégories de fréquence sont basés sur les données issues d’une étude clinique et de l’utilisation après la commercialisation. La fréquence se définit comme très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1.000, <1/100), rares (≥1/10.000, <1/1.000), très rares (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre de gravité décroissant.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
Occasionnels: leucocytose
Affections oculaires:
Fréquents: conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie (sensibilité excessive des yeux à la lumière), douleurs oculaires
Occasionnels: blépharite
Affections de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané
Occasionnels: dermatite exfoliatrice, rash érythémateux, prurit
Investigations
Très fréquents: taux de tyrosine élevés
Enfants et adolescents
Le profil de sécurité est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d'une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base des études cliniques et des données après commercialisation, aucun élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont appelés à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez de plus amples informations à ce sujet sur le site www.swissmedic.ch.
SurdosageUne ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal (sans restriction en tyrosine et en phénylalanine) conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.
Propriétés/EffetsCode ATC
Groupe pharmacothérapeutique: autres produits pour le système alimentaire et le métabolisme, divers produits pour le système alimentaire et le métabolisme,
Code ATC: A16A X04.
Mécanisme d’action
Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme qui précède la fumarylacétoacétate hydrolase dans la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme normal de la tyrosine chez les patients atteints de HT-1, la nitisinone empêche l'accumulation des intermédiaires toxiques maléylacétoacétate et fumarylacétoacétate. Chez les patients atteints de HT-1, ces intermédiaires sont convertis en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse de la porphyrine conduisant à l'accumulation de 5-aminolévulinate.
Pharmacodynamique
Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone ne doit pas être détectable dans l'urine ou le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
Efficacité clinique
La sécurité et l’efficacité de Nityr ont été démontrées au moyen d’études portant sur des patients atteints d’HT-1 et traités par une autre formulation orale de nitisinone. Les résultats de ces études sont présentés ci-après.
La sécurité et l’efficacité de la nitisinone ont été analysées dans une étude ouverte et non contrôlée portant sur 207 patients atteints d’HT-1 âgés de 0 à 22 ans au moment de leur admission à l’étude (âge médian de 9 mois) chez qui la présence de succinylacétone dans l’urine ou le sang a entraîné le diagnostic de l’HT-1. La fréquence d’administration de la nitisinone dans l’étude était de 0,3 à 0,5 mg/kg deux fois par jour et a été augmentée à 1 mg/kg deux fois par jour chez certains patients en fonction de leur poids ainsi que de tests de la fonction hépatique et rénale, de valeurs thrombocytaires, d’acides aminés sériques, d’acide phénolique dans l’urine, de la concentration plasmatique et urinaire de succinylacétone, de la PBG-synthase érythrocytaire et de la concentration urinaire de 5-ALA. La durée médiane du traitement était de 22 mois (moins d’un mois à 80 mois). L’efficacité a été évaluée par comparaison du taux de survie et de la fréquence des greffes du foie aux contrôles historiques.
Dans cette étude clinique, les probabilités de survie de patients atteints d’HT-1 à l’âge de moins de 2 mois, était respectivement de 88% et 88% après 2 et 4 ans de traitement par nitisinone associé à un régime alimentaire restreint. Les données issues de contrôles historiques indiquent que la probabilité de survie à 2 et à 4 ans des patients atteints d’HT-1 âgés de moins de 2 mois et traités uniquement par un régime alimentaire restreint, était respectivement de 29% et 29%. Chez les patients âgés de 2 à 6 mois, le traitement par la nitisinone, associé à un régime alimentaire restreint, a donné une probabilité de survie à 2 et à 4 ans de 94% et 94% respectivement. Les données issues de contrôles historiques indiquent que la probabilité de survie à 2 et à 4 ans des patients atteints d’HT-1 âgés de moins de 2 à 6 mois et traités uniquement par un régime alimentaire restreint, était respectivement de 74% et 60%.
Cette étude clinique a également évalué les effets sur les concentrations urinaire et plasmatique de succinylacétone, le métabolisme des porphyrines et la concentration urinaire d'alpha-1-microglobuline.
La succinylacétone urinaire a été mesurée chez 186 patients et chez tous les patients, les niveaux ont diminué à moins de 1 mmol/mol de créatinine, avec un temps médian de normalisation de 0,3 mois. La probabilité d’une réapparition de valeurs anormales de la concentration urinaire de succinylacétone avec une concentration de nitisinone de 37 μmol/L était de 1% (95%) intervalle de confiance: 23,51 μmol/L. La succinylacétone plasmatique a été mesurée chez 172 patients et chez 150 de ces patients (87%), les niveaux ont diminué à moins de 0,1 μmol/L avec un temps médian de normalisation de 3,9 mois.
Des crises porphyriques ont été rapportées chez 3 patients au cours de l’étude (0,3% des cas par an). Cela diffère de l’incidence de 5 à 20% des cas par an à laquelle on s’attend dans l’évolution naturelle de la maladie.
Étant donné que ces événements surviennent souvent chez les patients atteints d’HT-1 mais ne recevant pas de nitisinone, ces crises porphyriques ont également été évaluées.
La concentration urinaire d'alpha-1-microglobuline, un marqueur recommandé d’une dysfonction tubulaire proximale, a été mesurée chez 100 patients au début de l’étude. Le niveau médian avant le traitement était au total de 4,3 g/mol de créatinine. Au terme d’une année de traitement, un sous-groupe de patients (N=100) a connu une baisse de la valeur médiane d'alpha-1-microglobuline de 1,5 g/mol de créatinine. Chez les patients âgés de 24 mois ou moins, présentant plusieurs valeurs (N=65), le taux médian d’alpha-1-microglobuline a baissé de 5 à 3 g/mol de créatinine (valeur de référence pour cet âge inférieure ou égale à 12 g/mol de créatinine). Chez les patients âgés de plus de 24 mois, présentant plusieurs valeurs (N=35), le taux médian d’alpha-1-microglobuline a baissé de 2,8 à 2 g/mol de créatinine (valeur de référence pour cet âge inférieure ou égale à 6 g/mol de créatinine).
L’effet à long terme de la nitisinone sur la fonction hépatique n’a pas été évalué.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients atteints d’HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectable de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
PharmacocinétiqueAbsorption
Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination n’ont pas été réalisées avec la nitisinone jusqu’ici. Après administration d’une dose unique de comprimés de nitisinone (10 mg) à 23 volontaires sains, la demi-vie finale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 59 heures (allant de 41 à 74 heures).
Distribution
Voir la rubrique «Absorption».
Métabolisme
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2,3 de l’ASC∞ du tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC∞ de la chlorzoxazone, ce qui indique une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC∞ du métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC∞ du furosémide a augmenté d’un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
Élimination
Voir la rubrique «Absorption»
Données précliniquesLa nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fœtus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour).
Une étude sur le développement pré et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
Aucun effet mutagène n’a été observé; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s’est pas révélée carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques (TgrasH2).
Remarques particulièresIncompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver à température ambiante (15 à 25°C). Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver le récipient bien fermé dans le carton d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Numéro d’autorisation67970 (Swissmedic)
PrésentationComprimés à 2 mg, 5 mg et 10 mg: 60 (B)
Titulaire de l’autorisationCuratis AG, 4410 Liestal
Mise à jour de l’informationMédicament de comparaison étranger: Février 2020
Avec ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Janvier 2022
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