Propriétés/Effets

Code ATC
Groupe pharmacothérapeutique: autres produits pour le système alimentaire et le métabolisme, divers produits pour le système alimentaire et le métabolisme,
Code ATC: A16A X04.
Mécanisme d’action
Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme qui précède la fumarylacétoacétate hydrolase dans la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme normal de la tyrosine chez les patients atteints de HT-1, la nitisinone empêche l'accumulation des intermédiaires toxiques maléylacétoacétate et fumarylacétoacétate. Chez les patients atteints de HT-1, ces intermédiaires sont convertis en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse de la porphyrine conduisant à l'accumulation de 5-aminolévulinate.
Pharmacodynamique
Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone ne doit pas être détectable dans l'urine ou le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
Efficacité clinique
La sécurité et l’efficacité de Nityr ont été démontrées au moyen d’études portant sur des patients atteints d’HT-1 et traités par une autre formulation orale de nitisinone. Les résultats de ces études sont présentés ci-après.
La sécurité et l’efficacité de la nitisinone ont été analysées dans une étude ouverte et non contrôlée portant sur 207 patients atteints d’HT-1 âgés de 0 à 22 ans au moment de leur admission à l’étude (âge médian de 9 mois) chez qui la présence de succinylacétone dans l’urine ou le sang a entraîné le diagnostic de l’HT-1. La fréquence d’administration de la nitisinone dans l’étude était de 0,3 à 0,5 mg/kg deux fois par jour et a été augmentée à 1 mg/kg deux fois par jour chez certains patients en fonction de leur poids ainsi que de tests de la fonction hépatique et rénale, de valeurs thrombocytaires, d’acides aminés sériques, d’acide phénolique dans l’urine, de la concentration plasmatique et urinaire de succinylacétone, de la PBG-synthase érythrocytaire et de la concentration urinaire de 5-ALA. La durée médiane du traitement était de 22 mois (moins d’un mois à 80 mois). L’efficacité a été évaluée par comparaison du taux de survie et de la fréquence des greffes du foie aux contrôles historiques.
Dans cette étude clinique, les probabilités de survie de patients atteints d’HT-1 à l’âge de moins de 2 mois, était respectivement de 88% et 88% après 2 et 4 ans de traitement par nitisinone associé à un régime alimentaire restreint. Les données issues de contrôles historiques indiquent que la probabilité de survie à 2 et à 4 ans des patients atteints d’HT-1 âgés de moins de 2 mois et traités uniquement par un régime alimentaire restreint, était respectivement de 29% et 29%. Chez les patients âgés de 2 à 6 mois, le traitement par la nitisinone, associé à un régime alimentaire restreint, a donné une probabilité de survie à 2 et à 4 ans de 94% et 94% respectivement. Les données issues de contrôles historiques indiquent que la probabilité de survie à 2 et à 4 ans des patients atteints d’HT-1 âgés de moins de 2 à 6 mois et traités uniquement par un régime alimentaire restreint, était respectivement de 74% et 60%.
Cette étude clinique a également évalué les effets sur les concentrations urinaire et plasmatique de succinylacétone, le métabolisme des porphyrines et la concentration urinaire d'alpha-1-microglobuline.
La succinylacétone urinaire a été mesurée chez 186 patients et chez tous les patients, les niveaux ont diminué à moins de 1 mmol/mol de créatinine, avec un temps médian de normalisation de 0,3 mois. La probabilité d’une réapparition de valeurs anormales de la concentration urinaire de succinylacétone avec une concentration de nitisinone de 37 μmol/L était de 1% (95%) intervalle de confiance: 23,51 μmol/L. La succinylacétone plasmatique a été mesurée chez 172 patients et chez 150 de ces patients (87%), les niveaux ont diminué à moins de 0,1 μmol/L avec un temps médian de normalisation de 3,9 mois.
Des crises porphyriques ont été rapportées chez 3 patients au cours de l’étude (0,3% des cas par an). Cela diffère de l’incidence de 5 à 20% des cas par an à laquelle on s’attend dans l’évolution naturelle de la maladie.
Étant donné que ces événements surviennent souvent chez les patients atteints d’HT-1 mais ne recevant pas de nitisinone, ces crises porphyriques ont également été évaluées.
La concentration urinaire d'alpha-1-microglobuline, un marqueur recommandé d’une dysfonction tubulaire proximale, a été mesurée chez 100 patients au début de l’étude. Le niveau médian avant le traitement était au total de 4,3 g/mol de créatinine. Au terme d’une année de traitement, un sous-groupe de patients (N=100) a connu une baisse de la valeur médiane d'alpha-1-microglobuline de 1,5 g/mol de créatinine. Chez les patients âgés de 24 mois ou moins, présentant plusieurs valeurs (N=65), le taux médian d’alpha-1-microglobuline a baissé de 5 à 3 g/mol de créatinine (valeur de référence pour cet âge inférieure ou égale à 12 g/mol de créatinine). Chez les patients âgés de plus de 24 mois, présentant plusieurs valeurs (N=35), le taux médian d’alpha-1-microglobuline a baissé de 2,8 à 2 g/mol de créatinine (valeur de référence pour cet âge inférieure ou égale à 6 g/mol de créatinine).
L’effet à long terme de la nitisinone sur la fonction hépatique n’a pas été évalué.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients atteints d’HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectable de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.