Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique: vaccins varicelle-zona, code ATC: J07BK03.
Mécanisme d'action
Shingrix a été développé dans le but d'induire une réponse immunitaire cellulaire et humorale spécifique à l'antigène chez des sujets ayant déjà une immunité contre le VZV.
Des données précliniques montrent que l'AS01B induit une activation locale et transitoire du système immunitaire inné via des voies de signalisation moléculaires spécifiques. Cela facilite le recrutement et l'activation de cellules présentatrices de l'antigène avec des antigènes dérivés de la gE dans les ganglions lymphatiques drainants, donnant lieu à la production de lymphocytes T CD4+, de lymphocytes T CD8+ et d'anticorps spécifiques à la gE. L'effet de l'adjuvant AS01B résulte de l'interaction entre le MPL et le QS-21 (extrait de plante de Quillaja saponaria Molina) dans les liposomes.
Pharmacodynamique
Efficacité de Shingrix
Efficacité contre le zona et la névralgie postherpétique (NPH)
Deux études de phase III, contrôlées contre placebo, avec observateur en aveugle, évaluant l'efficacité de Shingrix ont été menées chez des adultes âgés de ≥50 ans. Deux doses ont été administrées à 2 mois d'intervalle:
·Zoster-006 (ZOE-50): cohorte totale de vaccinés (TVC) de 15'405 sujets âgés de ≥50 ans ayant reçu au moins une dose de Shingrix (N = 7'695) ou une dose de placebo (N = 7'710). La NPH n'était pas un critère d'évaluation principal de l'étude Zoster-006 et n'a été analysée qu'après la fin de l'étude.
·Zoster-022 (ZOE-70): TVC de 13'900 sujets âgés de ≥70 ans ayant reçu au moins une dose de Shingrix (N = 6'950) ou de placebo (N = 6'950). L'analyse primaire prévue concernant la NPH reposait sur un groupe cumulé de sujets de ≥70 ans issus des études Zoster-006 et Zoster-022.
Les études n'étaient pas conçues pour démontrer l'efficacité du vaccin dans les sous-groupes de sujets fragiles, y compris les patients ayant plusieurs comorbidités. Cependant, ces sujets n'ont pas été exclus des études.
Les résultats d'efficacité contre le zona et la NPH, calculés dans la cohorte totale de vaccinés modifiée (mTVC = «modified Total Vaccinated Cohort»), sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2. Les participants n'ayant pas reçu la seconde dose de vaccin ou dont un diagnostic de zona a été confirmé dans le mois suivant la seconde dose ont été exclus de l'analyse.
Le bénéfice de Shingrix dans la prévention des NPH peut être attribué à l'effet du vaccin sur la prévention du zona. Une diminution supplémentaire de l'incidence des NPH chez les participants à l'étude ayant développé un zona confirmé n'a pas pu être démontrée, étant donné le nombre limité de cas de zona dans le groupe vaccin.
Dans la quatrième année après la vaccination, l'efficacité du vaccin contre le zona était de 93,1% (IC à 95%: 81,2; 98,2) chez les participants âgés de 50 ans et plus, et de 87,9% (IC à 95%: 73,3; 95,4) chez les participants âgés de 70 ans et plus.
Une étude de phase III, contrôlée contre placebo, avec observateur en aveugle (Zoster-002), a évalué l'efficacité contre le zona chez des sujets receveurs d'une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSHa) âgés de 18 ans et plus, qui ont reçu 2 doses de Shingrix à un intervalle de 1 à 2 mois. 1'846 sujets ont reçu post-transplantation au moins une dose de Shingrix (N = 922) ou de placebo (N = 924). Zoster-002 incluait jusqu'à la fin de l'étude 694 sujets (completers 75,3% sous Shingrix) et 672 sujets (completers 72,7% sous placebo). Respectivement 49 et 62 sujets dans les groupes Shingrix et placebo n'ont pas reçu la 2ème dose, et respectivement 65 et 67 sujets dans les groupes Shingrix et placebo sont sortis de l'étude au cours de la première année en raison de «Serious Adverse Events» (SAE). Un sujet du groupe placebo a été sorti de l'étude en raison d'un SAE selon l'évaluation du médecin investigateur, mais aucun sujet du groupe Shingrix.
L'incidence des cas de zona et de NPH ainsi que l'efficacité vaccinale ont été évaluées dans la cohorte totale de vaccinés modifiée (mTVC, c'est-à-dire excluant les sujets n'ayant pas reçu la seconde dose de vaccin ou dont le diagnostic de zona a été confirmé dans le mois suivant la seconde dose).
Les résultats d'efficacité d'une autre étude (Zoster-039), menée chez des sujets présentant une hémopathie maligne et ayant également reçu 2 doses de Shingrix à un intervalle de 1 à 2 mois au cours ou après la fin d'un traitement anticancéreux, viennent étayer les résultats de l'étude Zoster-002.
Les résultats concernant l'efficacité du vaccin sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2.
Tableau 1: Efficacité de Shingrix contre le zona (mTVC)

IC Intervalle de confiance
* Sur une période médiane de suivi de 3,1 ans
** Sur une période médiane de suivi de 4,0 ans
Les données pour les sujets âgés de 70 ans et plus proviennent des analyses groupées prédéfinies au protocole des études ZOE-50 et ZOE-70 (mTVC), car ces analyses fournissent les estimations les plus robustes sur l'efficacité du vaccin pour ce groupe d'âge.
*** Sur une période médiane de suivi de 21 mois
# Une prophylaxie antivirale était autorisée conformément aux recommandations de prise en charge standard locales.
Environ 13'000 sujets présentant des pathologies sous-jacentes ont été inclus dans les études Zoster-006 et Zoster-022. Y étaient inclus les participants avec des maladies associées à un risque accru de zona. Une analyse post-hoc de l'efficacité contre un zona confirmé, menée chez des patients avec des pathologies fréquentes (insuffisance rénale chronique, bronchopneumopathie chronique obstructive, coronaropathie, dépression ou diabète mellitus), a montré que l'efficacité du vaccin était similaire à l'efficacité globale contre le zona.
Tableau 2: Efficacité de Shingrix contre la NPH

* Les NPH ont été définies comme des douleurs associées au zona, évaluées à ≥3 (sur une échelle de 0 à 10), persistantes ou apparaissant plus de 90 jours après la survenue de l'éruption du zona, en utilisant le «Zoster Brief Pain Inventory» (ZBPI).
IC Intervalle de confiance
** Sur une période médiane de suivi de 4,1 ans
*** Sur une période médiane de suivi de 4,0 ans
Les données pour les sujets âgés de 70 ans et plus proviennent des analyses groupées prédéfinies au protocole des études ZOE-50 et ZOE-70 (mTVC), car ces analyses fournissent les estimations les plus robustes sur l'efficacité du vaccin pour ce groupe d'âge.
**** Sur une période médiane de suivi de 21 mois
§ Non statistiquement significatif
# Une prophylaxie antivirale était autorisée conformément aux recommandations de prise en charge standard locales.
Dans l'étude Zoster-002, lors de la période de suivi débutant 1 mois après la 2ème dose (correspondant à environ 6 mois après la GCSHa) jusqu'à 1 an après la GCSHa, lorsque le risque de zona est le plus élevé, l'efficacité contre le zona était de 76,2% (IC à 95%: 61,1; 86,0).
Effet sur les douleurs associées au zona
Chez les adultes âgés de 70 ans et plus présentant un zona confirmé, l'utilisation d'analgésiques contre les douleurs associées au zona a été rapportée chez 10 des 23 sujets (43,5%) ayant reçu Shingrix et 160 des 223 sujets (71,7%) ayant reçu le placebo.
Chez des adultes receveurs d'une GCSH autologue âgés de 18 ans et plus et présentant au moins un épisode de zona confirmé (Zoster-002), la durée médiane des douleurs sévères («les plus intenses») associées au zona a été de 14 jours chez les sujets ayant reçu Shingrix et de 24 jours chez les patients ayant reçu le placebo.
Efficacité à long terme contre le zona, la NPH et les complications liées au zona autres que la NPH
Une étude ouverte de suivi à long terme de phase IIIb a été menée avec Shingrix (Zoster-049) chez des adultes âgés de ≥50 ans, issus des études Zoster-006 et Zoster-022. La TVC pour l'évaluation de l'efficacité a inclus 7'408 patients.
L'efficacité du vaccin contre le zona, la NPH et les complications liées au zona autres que la NPH a été analysée de manière descriptive dans la mTVC (c.-à-d. sans les sujets n'ayant pas reçu la deuxième dose de vaccin dans les études principales ou ayant développé un épisode confirmé de zona dans le mois suivant la deuxième dose). Des estimations historiques des taux d'incidence dans le groupe témoin ont été utilisées pour évaluer l'efficacité du vaccin pendant l'étude Zoster-049 et celles-ci ont été déduites des groupes placebo des études Zoster-006 et de Zoster-022.
Les résultats d'efficacité à long terme de Shingrix contre le zona, la NPH et les autres complications liées aux zona jusqu'à environ 11 ans après la vaccination sont présentés dans le tableau 3.
Le nombre de cas de zona, de NPH et d'autres complications liées au zona chez les sujets ayant reçu Shingrix par rapport aux groupes témoins (voir le tableau 3 pour des précisions sur les témoins utilisés) était le suivant (âge au moment de la vaccination):
- Pendant la durée de Zoster-049:
·Chez les adultes ≥50 ans: 69 vs 341 cas de zona (critère d'évaluation principal), 4 vs 32 cas de NPH, 1 vs 12 cas d'autres complications liées au zona;
·Chez les adultes ≥70 ans: 48 vs 179 cas de zona, 3 vs 23 cas de NPH, 1 vs 9 cas d'autres complications liées au zona;
- 1 mois après l'administration de la 2e dose dans Zoster-006 et Zoster-022 et jusqu'à la fin de Zoster-049:
·Chez les adultes ≥50 ans: 101 vs 818 cas de zona, 8 vs 78 cas de NPH, 2 vs 28 cas d'autres complications liées au zona;
·Chez les adultes ≥70 ans: 73 vs 463 cas de zona, 7 vs 59 cas de NPH, 2 vs 21 cas d'autres complications liées au zona.
Tableau 3: Efficacité à long terme de Shingrix contre le zona, la NPH et les complications liées au zona autres que la NPH (mTVC)

IC intervalle de confiance
* Analyse descriptive de l'efficacité
mTVC de Zoster-049: N (Shingrix) = 7'258 (zona), 7'271 (NPH), 7'273 (autres complications liées au zona). Le même nombre de sujets évaluables a été pris en compte pour les groupes témoins historiques correspondants.
La mTVC de Zoster-049 a commencé avec une médiane de 5,6 ans après la vaccination dans Zoster-006/022 et s'est terminée avec une médiane de 11,4 ans après la vaccination.
mTVC de Zoster-006/022/049: N (Shingrix) = 13'881, N (placebo/témoins historiques) = 14'035. Le groupe placebo de Zoster-006/022 a été utilisé pour l'analyse des années 1 à 4 et pour établir les données des témoins historiques pour l'année 6 et les années suivantes dans Zoster-049.
Au cours de la onzième année suivant la vaccination, l'efficacité contre le zona était respectivement de 82,0% (IC à 95%: 63,0; 92,2) et de 72,0% (IC à 95%: 33,4; 89,8) chez les sujets ≥50 ans (groupe Shingrix: N=5'849, 9 vs 50 cas de zona dans le groupe témoin) et chez les sujets ≥70 ans (groupe Shingrix: N=2'891, 7 vs 25 cas de zona dans le groupe témoin).
Immunogénicité de Shingrix
Un corrélat immunologique de protection n'est pas établi. Par conséquent, le niveau de réponse immunitaire permettant d'assurer une protection contre le zona, ainsi que la durée de la protection, ne sont pas connus.
Chez les adultes âgés de ≥50 ans, les réponses immunitaires induites par Shingrix ont été évaluées dans un sous-groupe de sujets issus des études d'efficacité de phase III Zoster-006 [immunité humorale et immunité à médiation cellulaire (CMI)] et Zoster-022 (immunité humorale). Les réponses immunitaires spécifiques à la gE (humorale et CMI) induites par Shingrix 1 mois après la deuxième dose sont présentées dans les tableaux 4 et 5.
Tableau 4: Immunogénicité humorale de Shingrix chez les adultes âgés de ≥50 ans et ≥70 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)

ATP According-To-Protocol
^ Réponse immunitaire anti-gE = concentrations en anticorps anti-gE, mesurées par une méthode immuno-enzymatique (ELISA anti-gE)
* Mois 3 = 1 mois après la deuxième dose
** Mois 38 = 3 ans après la deuxième dose
N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié (pour la concentration moyenne géométrique, GMC)
N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et l'augmentation moyenne)
§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) pour l'anti-gE est défini par le pourcentage de personnes présentant au moins 4 fois plus d'anticorps anti-gE après la deuxième dose qu'avant la vaccination (parmi les sujets séropositifs à l'inclusion) ou par rapport au seuil d'anticorps anti-gE de la séropositivité (parmi les sujets séronégatifs à l'inclusion).
IC Intervalle de confiance
GMC Geometric Mean Concentration (concentration moyenne géométrique d'anticorps anti-gE)
Q1; Q3 premier et troisième quartiles
Tableau 5: Immunogénicité à médiation cellulaire de Shingrix chez les adultes âgés de ≥50 ans et ≥70 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)

ATP According-To-Protocol
^ Réponse des lymphocytes T CD4[2+] spécifique à la gE = activité des lymphocytes T CD4+ spécifique à la gE, mesurée par un test de coloration de cytokines intracellulaires (ICS) (lymphocytes T CD4[2+] = lymphocytes T CD4+ exprimant au moins 2 des 4 marqueurs immunitaires sélectionnés)
* Mois 3 = 1 mois après la deuxième dose
** Mois 38 = 3 ans après la deuxième dose
N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié pour la fréquence médiane
N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et l'augmentation moyenne)
§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) est défini comme suit:
Chez les sujets dont la fréquence des lymphocytes T était inférieure au seuil avant la vaccination, multiplication par au moins 2 par rapport au seuil (2x<320> occurrences/10E6 lymphocytes T CD4+).
Chez les sujets dont la fréquence des lymphocytes T était supérieure au seuil avant la vaccination, fréquence des lymphocytes T au moins doublée par rapport à la fréquence avant la vaccination.
Q1; Q3 premier et troisième quartiles
*** Les données CD4[2+] spécifiques de la gE dans le groupe d'âge ≥70 ans proviennent seulement de l'étude Zoster-006, car l'activité des lymphocytes T CD4+ n'a pas été évaluée au cours de l'étude Zoster-022.
Chez les adultes immunodéprimés âgés de ≥18 ans, les réponses humorale et CMI induites par Shingrix ont été évaluées dans les études suivantes:
·une étude de phase I/II: Zoster-015 (sujets infectés par le VIH);
·une étude de phase II/III: Zoster-028 (patients atteints de tumeurs solides et recevant une chimiothérapie);
·trois études de phase III: Zoster-002 (receveurs d'une GCSHa vaccinés post-greffe), Zoster-039 (patients atteints d'hémopathies malignes, vaccinés pendant ou après la fin du traitement anticancéreux) et Zoster-041 (patients transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur chronique au moment de la vaccination).
Les réponses immunitaires spécifiques à la gE (humorale et CMI) induites par Shingrix 1 mois après la deuxième dose dans toutes les populations étudiées de patients immunodéprimés sont présentées dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Immunogénicité humorale de Shingrix chez les adultes immunodéprimés âgés de ≥18 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)

ATP According-To-Protocol
^ Réponse immunitaire anti-gE = concentrations en anticorps anti-gE, mesurées par une méthode immuno-enzymatique (ELISA anti-gE)
N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié (pour la concentration moyenne géométrique, GMC)
N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et augmentation moyenne)
§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) pour l'anti-gE est défini par le pourcentage de personnes présentant au moins 4 fois plus d'anticorps anti-gE après la deuxième dose qu'avant la vaccination (parmi les sujets séropositifs à l'inclusion) ou par rapport au seuil d'anticorps anti-gE de la séropositivité (parmi les sujets séronégatifs à l'inclusion).
IC Intervalle de confiance
GMC Geometric Mean Concentration (concentration moyenne géométrique d'anticorps anti-gE)
Q1; Q3 premier et troisième quartiles
*Mois 3 pour Zoster-015
Tableau 7: Immunogénicité à médiation cellulaire de Shingrix chez les adultes immunodéprimés âgés de ≥18 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)

ATP According-To-Protocol
^ Réponse des cellules T CD4[2+] spécifique à la gE = activité des cellules T CD4+ spécifique à la gE, mesurée par un test de coloration de cytokines intracellulaires (ICS) (cellules T CD4[2+] = cellules T CD4+ exprimant au moins 2 des 4 marqueurs immunitaires sélectionnés)
§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) est défini comme suit:
Chez les sujets dont la fréquence des cellules T était inférieure au seuil avant la vaccination, multiplication par au moins 2 par rapport au seuil (2x<320> occurrences/10E6 lymphocytes T CD4+).
Chez les sujets dont la fréquence des cellules T était supérieure au seuil avant la vaccination, fréquence des lymphocytes T au moins doublée par rapport à la fréquence avant la vaccination.
N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié pour la fréquence médiane
N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et l'augmentation moyenne)
Q1; Q3 premier et troisième quartiles
*Mois 3 pour Zoster-015
**Le sang pour le CMI n'a été prélevé que dans le groupe de sujets ayant reçu la première dose de Shingrix 8-30 jours avant le début d'un cycle de chimiothérapie (c'est-à-dire le plus grand groupe de l'étude).
Immunogénicité chez des sujets ayant un antécédent de zona avant la vaccination
Les sujets ayant un antécédent de zona ont été exclus des études Zoster-006 et Zoster-022.
Dans une étude clinique de phase III, non contrôlée en ouvert (Zoster-033), 96 sujets âgés de 50 ans et plus, avec un antécédent de zona médicalement confirmé, ont reçu 2 doses de Shingrix à 2 mois d'intervalle. La confirmation des cas de zona par des tests de laboratoire n'était pas prévue au protocole de l'étude. La concentration des anticorps anti-gE 1 mois après la dernière dose de vaccin était de 47'758,7 mUI/ml (IC à 95%: 42'258,8; 53'974,4).
9 cas de zona suspectés ont été rapportés chez 6 sujets sur une période de suivi d'un an. Ce taux de récidive était plus élevé comparativement à celui généralement rapporté lors des études observationnelles menées chez des individus non vaccinés ayant un antécédent de zona. Aucun lien de causalité avec Shingrix n'a été établi.
Immunogénicité chez des sujets ayant reçu 2 doses de Shingrix à 6 mois d'intervalle
Lors d'une étude clinique de phase III en ouvert (Zoster-026), dans laquelle 238 sujets âgés de ≥50 ans ont été randomisés pour recevoir deux doses de Shingrix à 2 ou 6 mois d'intervalle, le taux de réponse au vaccin (anticorps anti-gE) 1 mois après la vaccination selon le schéma 0-6 mois était de 96,5% (IC à 95%: 90,4; 99,2).
La réponse immunitaire humorale (concentration en anticorps anti-gE) selon le schéma 0-6 mois était non inférieure à la réponse immunitaire selon le schéma 0-2 mois, car la limite supérieure du rapport des concentrations en anticorps à un intervalle de confiance de 97,5% était inférieure à 1,50 [1,16 (IC à 97,5%: 0,98; 1,39)].
La concentration en anticorps anti-gE 1 mois après la dernière injection de vaccin était respectivement de 38'153,7 mUI/ml (IC à 95%: 34'205,8; 42'557,3) selon le schéma 0-6 mois et de 44'376,3 mUI/ml (IC à 95%: 39'697,0; 49'607,2) selon le schéma 0-2 mois.
Immunogénicité chez des personnes précédemment vaccinées avec un vaccin vivant atténué contre le zona
Dans une étude clinique multicentrique de phase III en ouvert (Zoster-048), 430 adultes âgés de ≥65 ans ayant ou non été précédemment vaccinés avec un vaccin vivant atténué contre le zona au cours des 5 années précédentes ou plus ont été appariés selon un rapport 1:1 pour recevoir 2 doses de Shingrix, administrées à 2 mois d'intervalle. La réponse immunitaire à Shingrix n'a pas été influencée par la vaccination antérieure avec un vaccin vivant atténué contre le zona.
Persistance de l'immunogénicité
La persistance de l'immunogénicité a été évaluée dans un sous-groupe de sujets d'une étude de suivi à long terme de phase IIIb ouverte (Zoster-049), menée chez des adultes ≥50 ans issus des études Zoster-006 et Zoster-022. Lors de l'année 12 suivant la vaccination, la MGI (augmentation géométrique moyenne versus avant la vaccination) des titres d'anticorps anti-gE était de 5,8 (IC à 95%: 5,2; 6,4) chez 435 sujets évaluables. La fréquence moyenne des lymphocytes T CD4[2+] spécifiques de la gE était plus élevée lors de l'année 12 suivant la vaccination qu'avant la vaccination chez 73 sujets évaluables.
Efficacité clinique
Voir sous «Pharmacodynamique».