Propriétés/Effets

Code ATC
N02CD05
Mécanisme d'action
L'eptinézumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se fixe sur les formes α et β du ligand CGRP (peptide relié au gène de la calcitonine) humain avec une affinité de l'ordre du bas picomolaire (Kd = 4 ou 3 pM respectivement), inhibant ainsi son activité biologique.
Des concentrations sanguines élevées de CGRP ont été associées aux crises de migraine. En outre, les perfusions de CGRP peuvent déclencher des crises migraineuses chez les patients avec des antécédents de migraine.
On ne connaît pas le mécanisme d'action précis de l'eptinézumab dans la prévention des crises de migraine. On pense que la prévention de la migraine passe entre autres par la modulation de la nociception dans le système trigéminal.
Pharmacodynamique
L'eptinézumab est hautement sélectif et ne se lie à aucun des neuropeptides apparentés, à savoir l'amyline, la calcitonine, l'adrénomédulline et l'intermédine.
Efficacité clinique
Vyepti a été évalué pour la prévention de la migraine dans le cadre de deux essais pivots avec placebo: PROMISE 1 a été réalisée chez des patients souffrant de migraine épisodique (n = 888) et PROMISE 2, chez des patients souffrant de migraine chronique (n = 1072). Dans l'étude PROMISE 1, la migraine épisodique était définie par ≤14 jours avec céphalée, dont 4 jours avec migraine pendant chaque période de 28 jours durant les 3 mois précédant la sélection. Dans l'étude PROMISE 2, la migraine chronique était définie par ≥15 à ≤26 jours avec céphalée, dont ≥8 jours avec migraine. Dans les deux études, Vyepti était administré par perfusion intraveineuse à intervalles de 12 semaines.
PROMISE 1: Migraine épisodique
PROMISE 1 était une étude internationale en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Vyepti dans le traitement préventif de la migraine épisodique chez l'adulte. Au total, 665 patients ont été randomisés et ont reçu un placebo (n = 222), 100 mg d'eptinézumab (n = 221), ou 300 mg d'eptinézumab (n = 222) toutes les 12 semaines pendant 48 semaines (4 perfusions). La migraine épisodique a été définie comme ≥4 et ≤14 jours de céphalées, dont au moins 4 jours de migraine dans chaque période de 28 jours devaient avoir lieu dans les 3 mois précédant le dépistage et ont été confirmés au cours de la période de référence. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements concomitants pour le traitement ponctuel de la migraine ou des céphalées, y compris des antimigraineux spécifiques (p. ex., triptans ou dérivés de l'ergot de seigle) pendant l'étude. L'utilisation régulière (plus de 7 jours par mois) d'autres traitements préventifs de la migraine était interdite.
Le critère d'efficacité primaire était la variation du nombre de jours avec migraine par mois (JMM) – au cours des semaines 1 à 12 par rapport à l'inclusion. Les principaux critères secondaires comprenaient les taux de réponse de la migraine ≥50 % et ≥75 %, définis par la proportion de patients présentant une diminution des jours de migraine correspondant au moins à ce pourcentage au cours des semaines 1-12, et un taux de réponse de la migraine ≥75 % au cours des semaines 1 à 4 ainsi que le pourcentage de patients souffrant d'une migraine le jour suivant la première administration (jour 1).
Les résultats obtenus toutes les 4 semaines au cours des semaines 1 à 48 après 4 perfusions trimestrielles de Vyepti sont représentés sous forme de variation moyenne du nombre de JMM à partir du début de l'étude (figure 1). Les deux groupes de patients (100 mg at 300 mg) ont montré du début de l'étude aux semaines 1-12 une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du nombre moyen de JMM par rapport au placebo. À toutes les visites, et jusqu'à la semaine 48, on a observé avec les deux posologies une diminution moyenne plus importante des JMM qu'avec le placebo.
Figure 1: Variation moyenne au cours de PROMISE 1 du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport aux valeurs de référence

Vyepti = eptinézumab
À chaque échéance, une ANCOVA, comprenant le traitement et l'utilisation d'un traitement prophylactique comme facteurs et le nombre de jours de migraine à l'inclusion comme covariable continue, a été utilisée pour estimer la variation moyenne par rapport à l'inclusion.
Le traitement par Vyepti a montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes pour le critère principal d'efficacité et les principaux critères d'efficacité secondaires, qui sont résumées dans le tableau 1.
Tableau 1: Résultats obtenus pour le critère principal d'efficacité et les principaux critères d'efficacité secondaires dans l'étude PROMISE 1 (migraine épisodique)

PROMISE 2: Migraine chronique
PROMISE 2 était une étude internationale, en double aveugle contrôlée contre placebo, en groupes parallèles visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Vyepti pour le traitement préventif de la migraine chronique chez l'adulte. Au total, 1 072 patients ont été randomisés et ont reçu le placebo (n = 366), 100 mg d'eptinézumab (n = 356), ou 300 mg d'eptinézumab (n = 350) toutes les 12 semaines pendant 24 semaines (2 perfusions). La migraine chronique a été définie comme ≥15 à ≤26 jours de céphalées, dont ≥8 ont été évalués comme des jours de migraine au cours des 3 mois précédant le dépistage et confirmés au cours de la période de dépistage de 28 jours. Durant l'étude, les patients étaient autorisés à prendre des médicaments concomitants pour le traitement ponctuel ou préventif de la migraine ou des céphalées selon un schéma stable établi (à l'exception de l'onabotulinumtoxine A). Un total de 431 patients (40 %) avec le double diagnostic de migraine chronique et de céphalée par abus médicamenteux (abus de triptans, d'ergotamine, ou d'une association d'analgésiques > 10 jours/mois, ou de paracétamol, d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ≥15 jours/mois) étaient inclus dans la population de l'étude. Les patients recevant des opioïdes ou des produits à base de butalbital > 4 jours/mois étaient exclus.
Le critère principal d'efficacité était la variation du nombre de JMM au cours des semaines 1 à 12 par rapport aux valeurs de référence. Les principaux critères secondaires comprenaient les taux de réponse de la migraine de ≥50 % et de ≥75 %, définis par la proportion de patients dont le nombre de JMM avait diminué d'au moins ce pourcentage au cours des semaines 1 à 12, un taux de réponse de la migraine ≥75 % au cours des semaines 1-4, le pourcentage de patients présentant une migraine le jour suivant de la première administration, l'évolution du score obtenu au questionnaire sur l'impact des maux de tête HIT-6 à la semaine 12 par rapport à la valeur à l'inclusion (dosage à 300 mg uniquement) et l'évolution du nombre mensuel de prises de traitement ponctuel par rapport à la valeur de référence, valeur moyenne au cours des semaines 1 à 12 (dosage à 300 mg uniquement). Concernant le HIT-6, il s'agit d'un questionnaire rempli par le patient lui-même pour évaluer l'impact des maux de tête sur l'état fonctionnel des patients atteints de migraine. L'interprétation de l'impact de la migraine sur la vie quotidienne en fonction du nombre de points est la suivante: 60–78 = impact majeur, 56–59 = impact important, 50–55 = impact modéré, 36–49 = impact faible à nul.
Les résultats mensuels obtenus au cours des semaines 1 à 24 après 2 perfusions trimestrielles de Vyepti sont représentés sous forme de variation du nombre moyen de JMM par rapport au début de l'étude (illustration 2). Les deux groupes de patients (100 mg at 300 mg) ont montré du début de l'étude aux semaines 1-12 une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du nombre moyen de JMM par rapport au placebo. À toutes les visites, et jusqu'à la semaine 24, on a observé avec les deux posologies une diminution moyenne plus importante des JMM qu'avec le placebo.
Figure 2: Variation moyenne au cours de PROMISE 2 du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport aux valeurs de référence

Vyepti = eptinézumab
À chaque échéance, une ANCOVA, comprenant le traitement et l'utilisation d'un traitement prophylactique comme facteurs et le nombre de jours de migraine à l'inclusion comme covariable continue, a été utilisée pour estimer la variation moyenne par rapport à la valeur initiale.
Le traitement par eptinézumab a montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes pour les principaux critères d'efficacité, qui sont résumées dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats obtenus pour le critère principal d'efficacité et les principaux critères d'efficacité secondaires dans l'étude PROMISE 2 (migraine chronique)

a Valeur de référence calculée pendant la période de sélection de 28 jours précédant le début du traitement.
b Le critère de jugement pour la dose de 100 mg n'était pas un critère secondaire majeur prédéfini.
Les patients présentant une céphalée par abus médicamenteux (CAM) qui ne prenaient pas des opioïdes ou du butalbital plus de 4 jours par mois ont été inclus dans l'étude PROMISE 2: au début de l'étude, 40,2 % des patients présentaient une CAM. Chez les patients souffrant de migraine chronique avec ou sans CAM, des diminutions comparables des JMM ont été observées (valeur moyenne pour les semaines 1-12). La variation moyenne des JMM (semaines 1–12) par rapport au début de l'étude étaient chez les patients avec CAM de -8,6 à la dose de 300 mg , -8,4 à 100 mg et de -5,4 avec le placebo, et chez les patients sans CAM de -8,1 à 300 mg, -7,4 à 100 mg et -6,1 avec le placebo. La différence moyenne de la variation des JMM (semaines 1–12) par rapport au placebo pour les patients avec CAM à 100 mg était de -3,0 (-4,56; -1,52) et à 300 mg de -3,2 (IC à 95 %: -4,66; -1,78) et pour les patients sans CAM à 100 mg -1,5 à 100 mg (-2,70; -0,31) et à 300 mg (-3,59; -1,12).
PREVAIL: Étude à long terme
Dans une étude en ouvert, des patients souffrant de migraine chronique ont reçu par perfusion en IV 300 mg de Vyepti toutes les 12 semaines pendant une durée allant jusqu'à deux ans, avec pour principal objectif de clarifier la sécurité à long terme de Vyepti après des doses répétées.
Les objectifs secondaires comprenaient la caractérisation de la pharmacocinétique et des profils d'immunogénicité de Vyepti («Effets indésirables»), ainsi que l'évaluation de l'effet thérapeutique de Vyepti sur divers résultats rapportés par les patients en rapport avec la migraine et la qualité de vie associée à la santé, y compris le test sur l'impact des maux de tête (HIT-6). Les patients étaient âgés en moyenne de 41,5 ans (intervalle: 18 à 65 ans), 85 % étaient de sexe féminin et 95 % étaient des caucasiens. 36 % des patients prenaient un traitement concomitant en prévention de la migraine. Le nombre moyen de jours de migraine dans la période des 28 jours au cours des 3 mois précédant la visite de sélection était de 14,1. 128 patients ont été inclus dans cette étude et traités. Au total, 100 patients (78,1 %) ont terminé l'étude (semaine 104). Globalement, les résultats de cette étude clinique en ouvert ont démontré que le traitement préventif de la migraine par perfusion en IV de 300 mg de Vyepti toutes les 12 semaines s'accompagnait d'un effet thérapeutique durable et cliniquement pertinent, qui se traduisait au cours d'un traitement de deux ans chez les adultes souffrant de migraine chronique par la diminution de l'impact de la migraine sur leur vie, d'une amélioration de la mesure de la qualité de vie associée à la santé et une amélioration générale sur l'échelle de l'impression clinique globale de changement (PGIC) concernant la migraine. Le profil de sécurité était conforme à celui observé dans les essais sur Vyepti randomisés contrôlés par placebo.