Propriétés/Effets

Code ATC
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton (BTK), code ATC: L01EL03.
Mécanisme d’action
Le zanubrutinib est un inhibiteur de la BTK. Il forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition de l’activité de la BTK. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes B (BCR) et des voies de signalisation des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la transduction du signal BTK entraîne l’activation de voies de signalisation nécessaires à la prolifération des lymphocytes B, au trafficking, à la chimiotaxie et à l’adhérence.
Dans des études non cliniques, le zanubrutinib a inhibé la prolifération des lymphocytes B malignes et réduit la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Occupation de BTK dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les biopsies de ganglions lymphatiques
La dotation médiane en BTK à l’état d’équilibre dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a été maintenue à 100% pendant 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg de BRUKINSA chez des patients atteints de lymphomes à lymphocytes B. L’occupation BTK médiane à l’état d’équilibre dans les ganglions lymphatiques était de 94 et 100% après la dose recommandée de 320 mg une fois par jour et de 160 mg deux fois par jour, respectivement.
Électrophysiologie cardiaque
L’allongement potentiel de l’intervalle QT par le zanubrutinib a été évalué dans une étude TQT chez 40 volontaires sains de sexe masculin et féminin.
Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. À une dose unique représentant 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n’a pas allongé l’intervalle QT dans une mesure cliniquement significative (≥ 10 ms). L’exposition plasmatique maximale du zanubrutinib dans cette étude était proche de l’exposition plasmatique maximale observée chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 320 mg une fois par jour.
L’effet de BRUKINSA sur l’intervalle QTc au-delà de l’exposition thérapeutique n’a pas été étudié.
Efficacité clinique
Maladie de Waldenström
L’innocuité et l’efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte (étude ASPEN, BGB-3111-302) avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d’étude non randomisé (cohorte 2) (Tableau 5).
Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et avaient un diagnostic clinique et histologique définitif de MW récidivante/réfractaire (R/R) ou diagnostiqués pour la première fois et pour lesquels la chimio-immunothérapie standard n’a pas été jugée appropriée. Les patients devaient remplir au moins un critère thérapeutique selon les critères de consensus du panel du 7e International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux d’IgM sériques supérieur à 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutationMYD88 (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N=201) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit BRUKINSA 160 mg deux fois par jour (bras A), soit ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients présentant un gène de type sauvage MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) selon le séquençage génétique confirmé au niveau central (présence estimée chez environ 10% des patients inclus) ont été inclus dans la cohorte 2 (N=26) et ont reçu BRUKINSA 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras d’étude non randomisé (bras C). En outre, les patients dont le statut mutationnel MYD88 était manquant ou non concluant (N=2) ont également été affectés à la cohorte 2, bras C.
Dans la cohorte 1, l’âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, les patients présentaient un score élevé dans l’International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s’élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d’IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l’exception de l’âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d’au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
Dans la cohorte 2, l’âge médian était de 72 ans (fourchette: 39 à 87), 43% avaient plus de 75 ans, 50% étaient des hommes et 96% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, 43% des patients présentaient un score IPSS élevé (déduit au moyen de la protéine M dans la SPEP). Le score de performance ECOG à la valeur de référence était de 0 ou 1 pour 86% des patients et de 2 à la valeur de référence pour 14% des patients. Les durées médianes à partir du premier diagnostic étaient légèrement plus courtes que dans la cohorte 1 (médiane de 3,7 ans contre 4,6 ans). 8 patients (29%) de la cohorte 2 avaient un taux d’IgM d’au moins 40 g/l. 23 des 28 patients (82%) de la cohorte 2 avaient une maladie R/R, avec un nombre médian de traitements antérieurs de 1 (intervalle: 1 à 5). La disposition des patients et les données démographiques des patients MW R/R MYD88WTétaient comparables à celles des patients MW R/R MYD88MUT dans la cohorte 1, sauf que les patients de type sauvage (MW R/R MYD88WT) avaient une médiane de 4,0 ans à compter du premier diagnostic, tandis que la médiane du premier diagnostic des patients mutés de la cohorte 1 (MW R/R MYD88MUT) était de 5,6 ans.
Le critère principal était le taux de réponse complète (complete response, CR) ou de très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) chez les patients MW MYD88MUT R/R, évalué par un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, IRC) avec adaptation des critères de réponse, qui ont été actualisés lors du 6e IWWM. Les critères d’évaluation secondaires pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeur (major response rate, MRR) évalué par l’investigateur, la durée de la réponse, le taux de CR ou de VGPR et la survie sans progression (progression-free survival, PFS).
Résultats de l’étude
L’analyse d’efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l’étude ASPEN. Selon l’évaluation de l’IRC, les résultats de l’étude primaire n’ont pas atteint la significativité statistique dans l’ensemble d’analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l’étude n’a pas atteint le critère d’efficacité principal (Tableau 5). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d’efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l’analyse primaire de l’efficacité.
Tableau 5: Résultats d’efficacité basés sur l’IRC chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (étude ASPEN; cohorte 1)

Abréviations: CR: complete response, réponse complète, IRT: interactive response technology, technologie de réponse interactive, ITT: Intent-to-Treat (intention de traiter), MR: minor response (réponse minime), MRR major response rate (taux de réponse majeur): NE: non évaluable; ORR: overall response rate (taux de réponse global), PD: progressive disease (maladie progressive), PR: partial response (réponse partielle), VGPR: very good partial response (très bonne réponse partielle)
La cohorte 1 comprend des patients présentant des mutations activatrices dans MYD88.
Les pourcentages se basent sur le nombre.
a L’OC à 95% a été calculé par la méthode Clopper-Pearson.
b La différence de risque commune selon la méthode de Mantel-Haenszel avec l’IC 95% a été calculée à l’aide de l’approximation normale et de l’erreur standard de Sato stratifiée selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). L’ibrutinib est le groupe de référence.
c Basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d’âge (jusqu’à 65 ans et plus). La valeur P est bilatérale.
Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l’ensemble d’efficacité primaire (patients MW MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
La durée médiane de réponse (Duration of Response, DoR) de CR ou de VGPR et la PFS n’ont été atteintes dans aucun bras du set d’efficacité primaire des patients R/R MW MYD88MUT.
Dans le sous-groupe exploratoire non randomisé de patients MW MYD88WT traités par BRUKINSA (cohorte 2), les taux de VGPR ou de RC selon l’IRC étaient de 20% (IC à 95%: 1, 72) pour les patients non prétraités (n = 5) et de 29% (IC à 95%: 11, 52) pour les patients R/R (n = 21). Aucune CR n’a été observée.
Leucémie lymphoïde chronique ou lymphome lymphocytaire à petites cellules
Étude ALPINE (BGB-3111-305): étude randomisée de phase III évaluant le zanubrutinib par comparaison avec l‘ibrutinib chez des patients atteints de LLC récidivante/réfractaire
L’étude ALPINE (BGB-3111-305) est un essai clinique international de phase III, multicentrique, randomisé et ouvert, incluant 652 patients (population ITT) randomisés selon un ratio 1:1. Les patients ont reçu soit du zanubrutinib 160 mg par voie orale deux fois, soit de l'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l‘obtention d‘une toxicité inacceptable.
Les sujets admissibles étaient des patients adultes (≥ 18 ans) atteints de LLC/PLL récidivant ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur, nécessitant un traitement conforme aux critères iwCLL 2008 et avec un statut de performance ECOG ≤ 2. Les patients présentant une leucémie prolymphatique connue ou des antécédents de transformation de Richter actuellement suspectée ou d‘atteinte connue du SNC par une leucémie ou un lymphome ont été exclus. Les patients traités par warfarine ou par antagoniste de la vitamine K n‘étaient pas admissibles, mais le traitement par warfarine ou par antagoniste de la vitamine K était autorisé pendant l‘étude pour les patients du bras zanubrutinib. Les patients ont également été exclus s‘ils avaient été précédemment traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (inhibiteurs de BTK).
Les patients ont été stratifiés selon l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), la région géographique (Chine vs non Chine), le statut réfractaire (oui ou non) et le statut de la mutation del(17p) et/ou TP53 (présente ou absente).
Les caractéristiques initiales entre les bras de traitement, avec 327 patients dans le bras zanubrutinib et 325 patients dans le bras ibrutinib, étaient généralement équilibrées. L‘ensemble d'analyse en ITT comprenait 13 patients PLL dans le bras zanubrutinib et 16 patients PLL dans le bras ibrutunib. La proportion de patients de sexe masculin dans le bras zanubrutinib était de 65,1% et de 71,4% dans le bras ibrutinib, et l‘âge médian était respectivement de 67,0 et 68,0 ans. Dans les deux bras, 61,5% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans ; 97,9% et 96,0% avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1, respectivement. Le nombre médian de lignes précédentes de traitement systémique était de 1,0 dans les deux bras, et le délai médian depuis le diagnostic était de 7,5 et 7,8 ans, respectivement.
Les résultats d‘efficacité sont basés sur l‘analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés de la population ITT. Parmi eux, 207 patients ont été assignés à une monothérapie par zanubrutinib et 208 patients ont été assignés à une monothérapie par ibrutinib.
Le critère d‘évaluation principale était le taux de réponse global (TRG, défini comme une réponse partielle ou meilleure) évalué par l‘investigateur en utilisant les critères iwCLL 2008 incluant les modifications relatives aux lymphocytoses liée au traitement de LLC et les critères de Lugano pour la LLC. Les résultats d‘efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6: Résultats d‘efficacité de l‘étude ALPINE (analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés)

Données basées sur le jour de gel des données du 31 décembre 2020.
Taux de réponse global : RC+RCr+RPn+RP, RC: réponse complète,RCr: réponse complète avec récupération hématopoïétique non complète, RPn : réponse partielle nodulaire,RP: réponse partielle, IC: intervalle de confiance
a Rapprt de réponse : rapport estimé du taux de réponse global dans le bras zanubrutinib divisé par celui du bras ibrutinib
b Test stratifié contre le rapport de réponse nul de 0,8558. Alpha unilatéral pré-spécifié de 0,005.
c Test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel. Alpha bilatéral pré-spécifié de 0,0099.
Au moment de l‘analyse finale de la SSP (jour du gel des données: 8 août 2022) avec une durée médiane de suivi de 29,6 mois de la population ITT (n = 652), le zanubrutinib a montré une supériorité (valeur p bilatérale de 0,0024) et une non-infériorité (valeur p unilatérale < 0,0001) par comparaison avec l‘ibrutinib, avec un RR de 0,65 (IC à 95%: 0,49, 0,86) évalué par un comité central d‘examen indépendant.
La médiane de survie globale (SG) n‘a été atteinte dans aucun des bras. Il y a eu 48 décès dans le bras zanubrutinib (14,7%) et 60 décès dans le bras ibrutinib (18,5%).
Patients atteints de lymphome folliculaire (LF)
L’efficacité du zanubrutinib en association avec l’obinutuzumab versus l’obinutuzumab en monothérapie a été évaluée dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, en simple aveugle (étude ROSEWOOD, BGB3111-212). Au total, 217 patients atteints de lymphome folliculaire réfractaire ou en récidive de grade 1-3a ont participé à l’étude et ont reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris une thérapie anti CD20 et un traitement d’association approprié à base d’alkylant. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de zanubrutinib deux fois par jour en association avec l’obinutuzumab 1 000 mg i.v. (bras A), soit l’obinutuzumab en monothérapie (bras B).
La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (2 à 3 versus 3 et plus), du statut réfractaire au rituximab (oui versus non) et de la région géographique (Chine versus non Chine).
L’âge moyen était de 64 ans (3 à 88), 49,8% étaient des hommes et 64,1% étaient d’origine caucasienne. 47% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. La majorité des patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
La plupart des patients [172 (79,3%)] présentaient un risque FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) moyen à élevé et un stade III ou IV d’Ann Arbor [179 patients (82,5%)]. 88 patients (40,6%) présentaient une charge tumorale élevée (définie par au moins une lésion cible de référence de plus de 5 cm de diamètre).
Le nombre moyen de traitements pour le cancer antérieurs était de 3 lignes (2 à 11 lignes). Les 217 patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus dont le rituximab, et 59 des 217 patients (27,2%) avaient reçu plus de trois traitements antérieurs. Plus de la moitié des patients [114 (52,5%)] étaient réfractaires au rituximab [défini comme l’absence de réponse ou une progression lors d’un traitement contenant du rituximab (soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie)], ou une progression dans les 6 mois suivant la dernière dose de rituximab pendant la phase d’induction ou d’entretien].
Sur un total de 217 patients, 145 ont été assignés au bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et 72 au bras obinutuzumab en monothérapie. La durée moyenne de suivi était de 20,21 (0,1 à 46,6) mois dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et de 20,40 (0,1 à 46,2) mois dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse global (TRG, défini comme une réponse partielle ou complète) évalué par un comité d’examen indépendant (CEI) selon la classification de Lugano pour le LNH.La durée moyenne de réponse évaluée par le CEI n’a pas été atteinte dans le bras combiné zanubrutinib-obinutuzumab (IC à 95%: 25,3, NE) et a été de 14 mois (IC à 95%: 9.2, 25.1) dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
La survie sans progression (SSP) évaluée par le CEI a été de 28,0 mois (IC à 95%: 16,1, NE) dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et de 10,4 mois (IC à 95%: 6,5, 13,8) dans le bras obinutuzumab en monothérapie.Le taux de survie globale (SG) médian n'a pas été atteint dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et a été de 34,6 mois (IC à 95%: 29,3, NE) dans le bras obinutuzumab en monothérapie.
Après 24 mois, les taux de survie étaient de 77,3% (IC à 95%: 68,0, 84,2) dans le bras d’association zanubrutinib-obinutuzumab et de 71,4% (IC à 95%: 58,3, 81,1) dans le bras obinutuzumab en monothérapie. Comme aucun ajustement de multiplicité n’a été effectué pour la SSP et la SG, il s’agit de résultats descriptifs.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7: Résultats d'efficacité déterminés par le comité central d'évaluation (ITT)

TRG: RC + RP, RC: réponse complète, RP: réponse partielle
a Estimation selon la méthode Clopper-Pearson
b Méthode Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée selon le statut réfractaire au rituximab, le nombre de lignes de traitement antérieures et la région géographique selon l'IRT