Interactions

Le zanubrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
Études in vitro
Enzymes CYP
Le zanubrutinib est un inducteur faible du CYP2B6 et du CYP2C8. Le CYP1A2 n’est pas induit par le zanubrutinib.
Utilisation concomitante avec des substrats transporteurs/inhibiteurs
Le zanubrutinib est probablement un substrat P-gp. Le zanubrutinib n’est pas un substrat ou un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.
Principes actifs susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de zanubrutinib
L’utilisation concomitante de BRUKINSA et de médicaments qui inhibent fortement ou modérément le CYP3A peut augmenter le taux de zanubrutinib.
Inhibiteurs du CYP3A puissants
L’utilisation simultanée de plusieurs doses d’itraconazole (un inhibiteur du CYP3A puissant) a augmenté la Cmax du zanubrutinib de 2,6 fois et l’ASC de 3,8 fois chez des volontaires sains.
L’administration concomitante de zanubrutinib avec des doses multiples de voriconazole ou de clarithromycine, deux inhibiteurs puissants du CYP3A chez des patients atteints d’affections malignes des lymphocytes B, a augmenté le taux de zanubrutinib de 3,3 , resp. de 1,92 fois par référence à l’ASC0-24h normalisée par la dose et de 3,29 , resp. 2,01 fois par référence à la Cmax normalisée par la dose. Si un inhibiteur puissant du CYP3A (p. ex. posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 80 mg (une capsule) par jour pendant la période d’utilisation de l’inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’ajustement de la dose doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Inhibiteurs du CYP3A modérés
La prise concomitante de zanubrutinib en association avec des doses multiples de fluconazole, resp. diltiazem, des inhibiteurs modérés du CYP3A chez des patients atteints d’affection maladie maligne des lymphocytes B, peut entraîner une augmentation des taux de zanubrutinib d’environ 1,88, resp. 1,62 fois, respectivement, par référence à l’ASC0-24h normalisée par la dose et de 1,81, resp. 1,62 fois par référence à la la Cmax normalisée par la dose. Si un inhibiteur du CYP3A modéré (p. ex. érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 160 mg (deux capsules) par jour pendant la période d’utilisation de l’inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’ajustement de la dose doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Inhibiteurs du CYP3A faibles
Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p. ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l’ASC du zanubrutinib d’un facteur < 1,5. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’adaptation posologique doivent être suivies.
Pendant le traitement par BRUKINSA, les pamplemousses et les oranges amères doivent être utilisés avec prudence, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatique du zanubrutinib
L'utilisation concomitante de zanubrutinib avec des inducteurs du CYP3A puissants ou modérés peut diminuer la concentration plasmatique de zanubrutinib.
Inducteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l’ASC de 93% chez des volontaires sains. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) devrait être évitée. L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l’ASC de 44% chez des volontaires sains.
L’utilisation concomitante avec des inducteurs modérés du CYP3A (par ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Si ces inducteurs ne peuvent pas être évités, la dose de zanubrutinib doit être augmentée à 320 mg deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
Principes actifs réduisant l’acidité gastrique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du zanubrutinib en cas d’utilisation concomitante avec des principes actifs réduisant l’acide gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2).
Principes actifs dont la concentration plasmatique peut être altérée par le zanubrutinib.
Le zanubrutinib est un faible inducteur du CYP3A et du CYP2C19. L’utilisation concomitante du zanubrutinib peut réduire la concentration plasmatique de ces substrats.
Substrats du CYP3A
L’utilisation simultanée de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax du midazolam (un substrat du CYP3A) de 30% et l’ASC du midazolam de 47%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP3A (p. ex. l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l’exposition plasmatique de ces médicaments.
Substrats du CYP2C19
L’utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax de l’oméprazole (un substrat du CYP2C19) de 20% et l’ASC de l’oméprazole de 36%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP2C19 (p. ex. la Smethénytoïne) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l’exposition plasmatique de ces médicaments.
Autres substrats du CYP
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) lorsqu’elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
Utilisation concomitante avec des transporteurs/substrats/inhibiteurs
L’utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a augmenté la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de 34% et l’ASC de la digoxine de 11%. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (un substrat du BCRP) lorsqu’elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
L’utilisation concomitante avec des substrats oraux de la P-gp à faible marge thérapeutique (p. ex. la digoxine) devrait être effectuée avec prudence, car le zanubrutinib peut augmenter leurs concentrations.
Interactions pharmacodynamiques
Une étude in vitro a montré que l’interaction pharmacodynamique potentielle entre le zanubrutinib et le rituximab est faible et qu’il est peu probable que le zanubrutinib interagisse avec l’effet ADCC induit par les anticorps anti-CD20.
Il a été démontré, in vitro, ex vivo et dans des études animales, que le zanubrutinib n’a aucun effet ou qu'un effet minime sur l’activation des thrombocytes, l’expression des glycoprotéines et la formation de thrombus.