Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PC) du zanubrutinib a été étudiée chez les participants sains à l’étude et chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. La PC du zanubrutinib a été évaluée chez les patients atteints de lymphome à lymphocytes B. La concentration plasmatique maximale de zanubrutinib (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement sur une plage de doses allant de 40 mg à 320 mg (0,13 à 1 fois la dose quotidienne totale recommandée). Une accumulation systémique limitée de zanubrutinib a été observée après une utilisation répétée.
La moyenne géométrique (% CV) de l’ASC quotidienne du zanubrutinib à l’état d’équilibre est de 2099 (42%) ng-heures/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 1917 (59%) ng-heures/ml après une dose de 320 mg une fois par jour. La moyenne géométrique (% CV) de la Cmax pour le zanubrutinib à l’état d’équilibre est de 299 (56%) ng/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 533 (55%) ng/ml après une dose de 320 mg une fois par jour.
Absorption
Effet de l’alimentation: chez les participants en bonne santé, aucune différence cliniquement significative de l’ASC ou de la Cmaxdu zanubrutinib n’a été observée après un repas riche en graisses (environ 1000 calories dont 50% du contenu calorique total provient des graisses).
Distribution
La moyenne géométrique (% CV) du volume apparent de distribution du zanubrutinib à l’état d’équilibre pendant la phase terminale (Vz/F) était de 537 l (73%) après une dose de 160 mg deux fois par jour. La liaison du zanubrutinib aux protéines plasmatiques est d’environ 94% et le rapport sang/plasma est de 0,7 à 0,8.
Métabolisme
In vitro, le zanubrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450(CYP)3A.
Élimination
La demi-vie moyenne (t1⁄2) du zanubrutinib est d’environ 2 à 4 heures après une dose unique de zanubrutinib de 160 mg et 320 mg par voie orale. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance orale apparente (CL/F) du zanubrutinib était de 128 (58%) l/heure.
Après l’administration d’une dose unique radiomarquée de 320 mg de zanubrutinib à des participants en bonne santé, environ 87% de la dose ont été retrouvés dans les selles (38% inchangés) et 8% dans l’urine (moins de 1% inchangés).
Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
Patients âgés
L'âge (19 à 90 ans, âge moyen 65 ± 12,5) n’a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib (n = 1 291) sur la base de l’analyse PK de la population.
Enfants et adolescents
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le zanubrutinib chez des patients de moins de 18 ans.
Sexe
Le sexe (872 hommes et 419 femmes) n'a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib, sur la base de l'analyse PK de la population.
Appartenance ethnique
L'appartenance ethnique (964 caucasiens, 237 asiatiques, 30 noirs et 25 autres) n’a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib selon l’analyse de la population PK.
Poids corporel
Le poids corporel (36 à 149 kg, poids moyen 76,5 ± 16,9 kg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib selon l’analyse PK de la population (n = 1 291).
Insuffisance hépatique
L’ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L’ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Une corrélation significative a été observée entre les scores de Child-Pugh, la valeur initiale de l’albumine sérique, la valeur initiale de la bilirubine sérique, la valeur initiale du temps de prothrombine et l'ASC du zanubrutinib non lié.
Trouble de la fonction rénale
L’élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Un trouble de la fonction rénale léger à modéré [clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n’a eu aucune influence sur l’exposition au zanubrutinib sur la base de l’analyse PK de la population. L’analyse a porté sur 362 patients présentant une fonction rénale normale, 523 patients présentant un trouble rénal léger, 303 patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré, 11 patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale et un patient avec insuffisance rénale terminale. Les effets d’un trouble grave de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min), et de la dialyse sur la pharmacocinétique du zanubrutinib ne sont pas connus.