Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Les profils toxicologiques généraux du zanubrutinib ont été caractérisés par un traitement oral chez des rats Sprague-Dawley pendant une période allant jusqu’à 6 mois et chez des chiens beagle pendant une période allant jusqu’à 9 mois.
Dans l’étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l’article testé n’a été observée qu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques chez les animaux survivants liées à l’article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO était de 300 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
Au cours de l’étude de 9 mois, les chiens ont reçu une dose de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour pendant 273 jours. Aucune mortalité n’est survenue pendant toute la durée de l’étude. Les résultats ou les changements toxicologiques étaient minimes ou légers et s’atténuaient pendant la phase de récupération, y compris des selles anormales, une hyperémie conjonctivale, une déplétion lymphoïde ou une érythrophagocytose dans les tissus lymphatiques associés à l’intestin. La DSENO était de 100 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 20 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 18 fois supérieure à l’exposition humaine chez les femelles.
Génotoxicité
Le zanubrutinib n’a pas été mutagène lors d’un test de mutagénicité bactérienne (Ames), n’a pas été clastogène lors d’un test d’aberration chromosomique dans des cellules de mammifères (CHO) et n’a pas non plus été clastogène lors d’un test micronucléaire in vivo dans la moelle osseuse chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le zanubrutinib.
Toxicité pour la reproduction
Une étude combinée sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat avec des doses orales de zanubrutinib de 30 à 300 mg/kg/jour. Des rats mâles ont été dosés 4 semaines avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement et des rats femelles 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au 7e jour de gestation. Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé, mais à la dose élevée de 300 mg/kg/jour, des anomalies morphologiques ont été constatées dans les spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation. La dose de 300 mg/kg/jour correspond à environ 9 fois la dose recommandée chez l’homme, sur la base de la surface corporelle.
Des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal ont été menées à la fois chez le rat et chez le lapin. Le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d’organogenèse à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour. Des malformations cardiaques (cœur à 2 ou 3 cavités) ont été observées à toutes les doses (incidence comprise entre 0,3 et 1,5%) sans toxicité maternelle. La dose la plus faible de 30 mg/kg/jour correspond à environ 5 fois l’exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
L’administration de zanubrutinib à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse de 30, 70 et 150 mg/kg/jour a entraîné une perte après l’implantation et une toxicité maternelle à la dose la plus élevée. La dose de 70 mg/kg/jour correspond à environ 25 fois l’exposition (ASC) des patients à la dose recommandée.
Dans une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le zanubrutinib a été administré par voie orale à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour depuis l’implantation jusqu’au sevrage. Les descendants des groupes recevant 75 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour ont présenté une diminution du poids corporel avant le sevrage et tous les groupes de dose ont présenté des résultats oculaires indésirables (cataracte, œil proéminent, etc.). La dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 4 fois l’exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.