Propriétés/Effets

Code ATC
L01EG02
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur de mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT.
Cette voie de signalisation est connue pour être perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.
Pharmacodynamique
L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au complexe mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du complexe mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval, dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du complexe mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, il a pu être montré que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
Au cours d'une étude in vitro sur une lignée cellulaire de carcinome mammaire surexprimant l'aromatase, l'administration combinée d'évérolimus et d'exémestane, un inhibiteur de l'aromatase, a provoqué une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par rapport à l'administration isolée de chacune des substances. Des essais in vitro montrent que les cellules mammaires cancéreuses HER2+ dépendant des œstrogènes sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus et qu'un traitement associant l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase, de l'Akt ou de l'HER2 renforce de manière synergique l'activité anti-tumorale de l'évérolimus.
La résistance aux inhibiteurs de l'aromatase dans les cellules mammaires carcinomateuses suite à l'activation de la voie AKT peut être rendue réversible par l'administration concomitante d'évérolimus.
Efficacité clinique
Cancer du sein
BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant d'une part évérolimus et exémestane et d'autre part placebo et exémestane, a été menée chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif, qui présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS).
Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à 6 et 12 semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.5 (médiane: 7.82 mois contre 3.19 mois, HR 0.45; IC 95%: 0.38, 0.54; p < 0.0001).
L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.7 (11.01 mois contre 4.14 mois, HR 0.38; IC 95%: 0.31, 0.48; p < 0.0001).
Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55.1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59.8% des patients du groupe contrôle étaient décédés, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26.6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0.89; IC 95%: 0.73, 1.10; p = 0.1426).
L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes prévue au préalable de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des rapports de risque vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0.25 et 0.62.
Les analyses en sous-groupes ont démontré un effet homogène et consistant dans les principaux sous-groupes définis selon les critères démographiques et pronostiques, quel que soit le degré de sensibilité aux thérapies hormonales préalables et la présence de métastases viscérales.
Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique, gastro-intestinale ou pulmonaire
RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant évérolimus plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'évérolimus par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2.4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11.04 mois par rapport à 4.6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0.35; IC 95%: 0.27–0.45; p < 0.0001) (voir tableau 2).
L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints d'une pNET avancée dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient ou non reçu au préalable une chimiothérapie cytotoxique (oui/non), et selon l'indice fonctionnel de l'OMS (soit 0, soit 1 ou 2). Le traitement par analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du BSC.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir évérolimus en ouvert.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient: la sécurité, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la réponse complète (complete response, CR) ou la réponse partielle (partial response, PR), la durée de la réponse et la survie globale.
Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit évérolimus 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78.5% de Caucasiens).
Tableau 2: RADIANT-3 – Résultats de la survie sans progression

a exprime les décisions prises lors de divergences entre l'évaluation radiologique de l'investigateur et l'évaluation radiologique centrale
b valeur unilatérale de p issue d'un test du logrank stratifié
Sous 'évérolimus le taux de PFS après 18 mois était de 34.2% par rapport à 8.9% sous placebo.
Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4.8% dans le bras évérolimus versus 2.0% dans le bras placebo.
La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37.7 mois pour le bras placebo (HR = 0.94 (IC 95% 0.73-1.20) valeur p = 0.300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84.7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Everolimus (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, d''évérolimus en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST modifiée, version 1.0), sur la base de l'étude indépendante de radiographies.
Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la durée de survie globale (overall survival, OS).
Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40.4 semaines pour les patients sous 'évérolimus et de 19.6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers l'évérolimus n'a eu lieu.
L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2.8 fois plus importante de la PFS médiane (11.01 mois versus 3.91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0.35, 0.67; test du logrank stratifié unilatéral, valeur p < 0,001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
Tableau 3: RADIANT-4 – Résultats pour la survie sans progression

aValeur p unilatérale du Test logrank stratifié
L'analyse finale de la survie globale (OS) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu Everolimus ou le placebo (HR = 0.90 [IC 95%: 0.66 à 1.24]).
Carcinome à cellules rénales avancé
Dans l'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique, chez lesquels la maladie avait progressé malgré un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou les deux), ont été traités par 10 mg/jour d'évérolimus ou par un placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal. Un traitement préalable par le bévacizumab ou l'interféronα était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (risque faible vs intermédiaire vs élevé) et du traitement antitumoral antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») et évaluée en aveugle par un expert centralisé indépendant. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sécurité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur: les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir 10 mg/jour d'évérolimus en ouvert. Après la deuxième analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter prématurément cette étude, car le critère principal d'évaluation avait été atteint.
Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Évérolimus (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27-85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
Évérolimus a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction de 67% du risque de progression ou de décès a été statistiquement significative (voir tableau 4).
Tableau 4: Résultats de la survie sans progression

a test du logrank stratifié
Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36% pour évérolimus , contre 9% pour le placebo.
Une réponse tumorale objective confirmée a été observée chez 5 patients (2%) traités par évérolimus et chez aucun patient sous placebo. Le bénéfice en termes de survie sans progression reflète ainsi en premier lieu la population présentant une stabilisation de la maladie (correspond à 67% du groupe traité par évérolimus).
Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Everolimus; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0.90; IC: 0.71–1.14; p=0.183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Everolimus chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79.9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
Autres études
Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par Everolimus (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à un bras menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement par évérolimus (10 mg/jour) et exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0.5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2.4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18.8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2.2% (n = 2/92) des patientes.