Interactions

L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et qu'il n'existe pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'évérolimus doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir «Interactions»). Lorsqu'évérolimus doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'évérolimus (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
La prudence est requise lorsqu'évérolimus est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si évérolimus est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'évérolimus et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Vaccinations
L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par évérolimus (voir «Interactions»).
Complications de la cicatrisation
La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Évérolimus doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Interactions
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P, pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Effet d'évérolimus sur d'autres médicaments
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre évérolimus et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus a entraîné une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0–inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1.47 (IC 90%: 1.32-1.64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a entraîné une augmentation des Cmin et C2h d'exémestane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont vraisemblablement pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
Effet d'autres médicaments sur évérolimus
Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:
Les substances inhibitrices du CYP3A4/de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus en diminuant son métabolisme et son efflux hors des cellules intestinales.
Il faut éviter un traitement simultané avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine).
L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3.9 et 15).
La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la P-gp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'évérolimus en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains lors de l'administration simultanée d'évérolimus avec les substances suivantes:
·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4.4).
·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2.3 et 3.5).
·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1.8 et 2.7).
·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2.5).
Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments ayant une action connue sur l'activité du cytochrome P450 et de la PgP ne doivent pas être pris pendant le traitement.
La présence ou l'absence de substrats du CYP3A4 et/ou de la PgP lors de l'administration d'évérolimus n'a induit aucune différence notable de la Cmin d'évérolimus sous traitement par des doses journalières de 10 mg ou 5 mg.
L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 en présence ou en l'absence d'inhibiteurs de la PgP n'a pas eu d'influence notable sur la Cmin d'évérolimus sous traitement lors d'un schéma de 10 mg ou 5 mg par jour.
Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:
Les inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus en augmentant son métabolisme ou son efflux hors des cellules intestinales.
Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si évérolimus doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p. ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clairance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son ASC de 63%.
D'autres inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP, notamment le millepertuis (Hypericum perforatum), les anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) et les médicaments contre le VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine), peuvent comme attendu augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus. Leurs effets n'ont toutefois pas été étudiés en détail.
Vaccinations
La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par évérolimus peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par évérolimus (voir «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.