Pharmacocinétique

Absorption
Après administration de comprimés d'évérolimus à des patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
Influence de l'alimentation: chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'évérolimus de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'évérolimus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
Métabolisme
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang, trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, on admet que c'est surtout la substance mère qui est responsable de l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
Élimination
Aucune étude d'élimination spécifique n'a été réalisée chez des patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5% ont été excrétés dans les urines. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Après administration de comprimés d'évérolimus à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1–2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0–τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
Troubles de la fonction hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'évérolimus ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1.6 fois, 3.3 fois et 3.6 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4.5–54.7 litres/heure).
Enfants et adolescents
L'utilisation de l'évérolimus n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Groupes ethniques
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.
Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés de race noire.
Relation entre exposition et réponse
Il y a eu une interaction modérée entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 (P4E-BP1) dans le tissu tumoral et la Cmin moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre dans le sang après une administration quotidienne de 5 mg ou de 10 mg d'évérolimus. D'autres données suggèrent que l'inhibition de la phosphorylation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR par l'évérolimus. L'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4 G a été complète après une dose quotidienne de 10 mg pour toutes les valeurs de la Cmin.