Mises en garde et précautions

Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par évérolimus (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par évérolimus peut être poursuivi sans modification de la posologie.
En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'évérolimus par jour.
En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par évérolimus doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Everolimus Zentiva peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par évérolimus doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
Des pneumopathies ont également été signalées à des doses réduites.
Infections
D'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par évérolimus, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par d'évérolimus. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'évérolimus. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'évérolimus. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par d'évérolimus, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.
Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La PPJ pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.
Complications pendant ou après la radiothérapie
De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite due aux radiations, une pneumopathie liée aux radiations et des lésions cutanées dues aux radiations) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus après une radiothérapie.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angioœdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
Angioœdème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angioœdème (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par évérolimus seul (environ 3% et 0.6%).
Survenue d'insuffisances rénales
Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par évérolimus avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir «Effets indésirables» et «Examens de laboratoire et surveillance»).
Stomatite
Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosités orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par évérolimus (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par évérolimus plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter cellesci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
Examens de laboratoire et surveillance
·Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.
·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par évérolimus.
·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous évérolimus. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par évérolimus puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par évérolimus et régulièrement par la suite.