Propriétés/Effets

Code ATC
C01DX22
Mécanisme d'action
Le vériciguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs). L'insuffisance cardiaque est associée à une altération de la synthèse du monoxyde d'azote (NO) et à une diminution de l'activité de son récepteur, la GCs. La guanylate cyclase soluble catalyse la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) intracellulaire, une importante molécule de signalisation qui régule des processus physiologiques essentiels tels que la contractilité myocardique, le tonus vasculaire et le remodelage cardiaque. Un déficit en GMPc catalysée par la GCs contribue à la dysfonction myocardique et vasculaire. Le vériciguat corrige le déficit de la voie de signalisation en stimulant directement la GCs, indépendamment et en synergie avec le NO, afin d'augmenter la concentration en GMPc intracellulaire, ce qui favorise à la fois la fonction myocardique et la fonction vasculaire. Le bénéfice cardiovasculaire additionnel du vériciguat chez les patients insuffisants cardiaques est donc dû à l'élimination active de la perturbation sur la voie de signalisation NO/GCs/GMPc, responsable de la progression de l'insuffisance cardiaque.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques du vériciguat ont été évalués après administration unique et répétée chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Les effets correspondent au mécanisme d'action d'un stimulateur de la GCs et se manifestent par un relâchement des muscles lisses et une vasodilatation. Au cours de l'étude VICTORIA, la baisse de la pression artérielle systolique a été supérieure d'environ 1 à 2 mmHg chez les patients sous vériciguat par rapport au groupe placebo.
Dans une étude de recherche de dose, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines (SOCRATES-REDUCED) menée chez des patients insuffisants cardiaques, le vériciguat ajouté au traitement standard a entraîné une réduction dose-dépendante de la concentration en NTproBNP, un biomarqueur de l'insuffisance cardiaque, en comparaison avec le placebo. Dans le cadre de l'étude VICTORIA, la réduction estimée de la concentration en NTproBNP entre l'inclusion et la semaine 32 a été plus importante chez les patients sous vériciguat que dans le groupe placebo.
Efficacité clinique
VICTORIA
L'étude VICTORIA était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue d'événements, visant à comparer Verquvo à un placebo chez 5050 patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classe NYHA II-IV), et une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤45%, après aggravation de l'insuffisance cardiaque (hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 6 mois précédant la randomisation ou utilisation de diurétiques IV en ambulatoire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque au cours des 3 mois précédant la randomisation).
Le critère d'évaluation principal était un critère composite constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) (délai de survenue du premier événement).
Le traitement a été instauré à la dose de 2,5 mg de vériciguat une fois par jour. La dose a ensuite été augmentée, en fonction de la tolérance, toutes les 2 semaines environ pour atteindre une dose de 5 mg une fois par jour, puis de 10 mg une fois par jour. À la fin de l'étude, 90% des patients du groupe sous vériciguat avaient reçu la dose cible de 10 mg.
La durée médiane de suivi pour le critère d'évaluation principal était de 11 mois.
L'âge moyen était de 67 ans. Lors de la randomisation, 59% des patients étaient catégorisés dans la classe NYHA II, 40% dans la classe NYHA III et 1% dans la classe NYHA IV. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne était de 29%. Au moment de la randomisation, le DFGe moyen était de 62 ml/min/1,73 m2; 10% des patients avaient un DFGe ≤30 ml/min/1,73 m2. Dans l'étude VICTORIA, 67% des patients ont été inclus dans les 3 mois suivant l'événement index d'hospitalisation pour IC, 17% ont été inclus dans les 3 à 6 mois suivant un tel événement et 16% dans les 3 mois suivant un traitement par diurétiques IV en ambulatoire pour une aggravation de l'IC. La concentration médiane en NTproBNP au moment de la randomisation était de 2816 pg/ml.
Avant leur participation à l'étude, les patients recevaient un traitement selon les standards de soins, comprenant entre autres des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) (73%), des bêtabloquants (93%), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (70%) et l'association d'un ARA et d'un inhibiteur de la néprilysine (15%). 28% étaient porteurs d'un défibrillateur implantable et 15% d'un stimulateur biventriculaire. 91% des patients étaient traités par 2 médicaments ou plus (bêtabloquants, inhibiteurs du système rénine-angiotensine ou antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes) contre l'insuffisance cardiaque et 60% recevaient les 3 médicaments.
Par rapport au placebo, Verquvo a diminué significativement le risque de décès CV ou d'hospitalisation (hazard ratio [HR]: 0,90, intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,82-0,98; p = 0,019). Au cours de l'étude, une réduction absolue du risque (RAR) annuelle de 4,2% a été observée avec le vériciguat par rapport au placebo (NNT = 24 pendant 1 an); voir Tableau 2.
Tableau 2: Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et les critères d'évaluation secondaires

* Nombre total de patients ayant présenté un événement pour 100 années à risque.
† Hazard ratio (vériciguat versus placebo) et intervalle de confiance issus d'un modèle à risques proportionnels de Cox.
‡ Issue d'un test logarithmique par rangs.
§ Réduction absolue du risque annuelle calculée en termes de différence (placebo-vériciguat) en pourcentage par an.
¶ Chez les patients ayant présenté plusieurs événements, seul le premier événement contribuant au critère d'évaluation composite est comptabilisé.
N: nombre de patients dans la population en intention de traiter (ITT); n: nombre de patients ayant présenté un événement.
L'effet sur le critère d'évaluation principal composite était largement uniforme dans les sous-groupes prédéfinis, à l'exception de ceux définis en fonction du taux de NT-proBNP et de la fraction d'éjection ventriculaire gauche au début de l'étude (Figure 1). Chez les patients présentant une hausse marquée du NT-proBNP (4e quartile), le risque de décès CV ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était accru dans le groupe vériciguat par rapport au groupe placebo. De plus, les analyses en sous-groupe démontrent incontestablement l'efficacité de Verquvo uniquement chez les patients insuffisants cardiaques et à fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (< 40%).
Figure 1: Analyse en sous-groupes pour le critère d'évaluation principal en fonction du taux de NT-proBNP et de la fraction d'éjection à l'inclusion