Pharmacocinétique

Absorption
Le vériciguat a un profil pharmacocinétique indépendant du temps, qui n'est pas tout à fait proportionnel à la dose et présente une variabilité intra- et interindividuelle faible à modérée en cas de prise avec un repas. L'accumulation du vériciguat dans le plasma atteint jusqu'à 151-171% et l'état d'équilibre pharmacocinétique est obtenu après environ 6 jours. Les moyennes géométriques des paramètres dérivés de l'analyse de pharmacocinétique de population (PK) du vériciguat à l'état d'équilibre chez les patients insuffisants cardiaques sont respectivement de 120, 201 et 350 μg/l pour la Cmax aux dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg et respectivement de 2300, 3850 et 6680 μg•h/l pour l'ASC aux dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
La biodisponibilité absolue du vériciguat est élevée (93%) lorsqu'il est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du vériciguat sont comparables en administration orale, que le comprimé soit écrasé et mélangé à de l'eau ou avalé entier (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de prise du vériciguat avec un repas à forte teneur lipidique et calorique, le Tmax augmente d'environ 1 heure (à jeun) à environ 4 heures (après la prise de nourriture), la variabilité PK est réduite et l'exposition au vériciguat est accrue de 19% (ASC) et de 9% (Cmax) pour le comprimé de 5 mg et de 44% (ASC) et de 41% (Cmax) pour le comprimé de 10 mg, en comparaison avec une administration à jeun.
Des résultats similaires ont été obtenus lorsque le vériciguat était pris avec un repas à faible teneur lipidique et à forte teneur glucidique. Par conséquent, le vériciguat doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume de distribution moyen du vériciguat à l'état d'équilibre chez les sujets sains est d'environ 44 l. Le taux de liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques est d'environ 98%, la liaison s'effectuant principalement avec l'albumine sérique.
Métabolisme
Le vériciguat est principalement dégradé par glucuroconjugaison. Il se forme alors un N-glucuronide, qui est pharmacologiquement inactif et constitue le principal métabolite dans le plasma. La Nglucuroconjugaison est essentiellement catalysée par l'UGT1A9 dans le rein et le foie et par l'UGT1A1 dans l'intestin et le foie. Le métabolisme médié par le CYP est moins important pour la clairance (< 5%).
Élimination
Le vériciguat est un principe actif à faible clairance (1,6 l/h chez les sujets sains). La demi-vie est d'environ 20 heures chez le sujet sain et de 30 heures chez les patients insuffisants cardiaques. Après administration orale de vériciguat marqué au [14C] à des sujets sains, env. 53% de la dose ont été éliminés dans les urines (principalement sous forme de Nglucuronide) et 45% dans les fèces (principalement sous forme de vériciguat).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez des patients insuffisants cardiaques souffrant de troubles de la fonction rénale légers, modérés et sévères non dialysés, l'exposition moyenne au vériciguat (ASC) a été augmentée respectivement d'environ 5%, 13% et 20% par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces différences d'exposition ne sont pas jugées comme étant cliniquement pertinentes.
La pharmacocinétique du vériciguat n'a pas été étudiée chez les patients présentant un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2 au début du traitement ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Populations particulières de patients»).
Dans le cadre d'une étude de pharmacologie clinique, les patients souffrant de troubles de la fonction rénale légers, modérés et sévères, mais par ailleurs en bonne santé, ont présenté après administration d'une dose unique une exposition moyenne au vériciguat accrue de respectivement 8%, 73% et 143% par rapport aux sujets témoins sains (ASC du principe actif non lié, normalisée en fonction du poids corporel).
La liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques était inchangée en présence de troubles de la fonction rénale (DFGe > 15 ml/min/1,73 m2).
La divergence apparente en termes d'influence des troubles de la fonction rénale sur l'exposition au vériciguat entre l'étude de pharmacologie clinique et l'analyse réalisée chez les patients insuffisants cardiaques pourrait être imputable aux différences de méthodologie et de taille des études.
Troubles de la fonction hépatique
L'exposition moyenne au vériciguat (ASC du principe actif sous forme libre) était 21% plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (Child-Pugh A) que chez les sujets sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition moyenne au vériciguat était supérieure de 47% chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) par rapport aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale. La liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques était inchangée en présence de troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh A et B). La pharmacocinétique du vériciguat n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (Child-Pugh C). (Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».)
Patients âgés (≥65 ans)
Parmi les patients traités par vériciguat dans le cadre de l'étude VICTORIA, 1596 (63%) avaient au moins 65 ans et 783 (31%) avaient au moins 75 ans. Lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du vériciguat n'a été observée.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée avec le vériciguat chez l'enfant et l'adolescent.
Poids corporel
Dans une analyse de pharmacocinétique de population du vériciguat, les valeurs de l'ASC à l'état d'équilibre chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel < 60 kg étaient environ 27% plus élevées et chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel > 90 kg environ 20% plus faibles que chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel compris entre 60 et 90 kg. L'effet du poids corporel sur l'exposition au vériciguat n'est pas cliniquement pertinent.
Effet du sexe, du groupe ethnique, de l'origine ethnique et de la concentration en NTproBNP à l'inclusion
D'après une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, le groupe et l'origine ethnique et la concentration en NTproBNP au début de l'étude n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du vériciguat.