Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité masculine et féminine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Mutagenèse et carcinogénicité
Le vériciguat n'était pas génotoxique ni dans le test de mutagénicité microbienne (test d'Ames) et le test du lymphome de souris in vitro ni dans le test du micronoyau chez le rat et la souris in vivo.
L'évaluation de la carcinogénicité a été effectuée dans le cadre d'études de 2 ans menées sur des souris CD1 et des rats Wistar. Chez la souris, le vériciguat incorporé à l'alimentation n'a mis en évidence aucun effet carcinogène à des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (mâles) et 250 mg/kg/jour (femelles). Ces posologies ont entraîné des expositions correspondant respectivement à 149 fois (mâles) et 286 fois (femelles) l'exposition humaine (ASC du principe actif non lié) à la dose thérapeutique humaine maximale recommandée (dose maximale recommandée chez l'être humain ou DMRH) de 10 mg/jour.
Lors d'une étude de carcinogénicité menée chez le rat, aucune tumeur ou hyperplasie mise en lien avec le vériciguat n'a été observée à des expositions 12 fois supérieures à l'exposition humaine à la DMRH. Une hausse numérique statistiquement non significative de phéochromocytomes bénins et de tumeurs à cellules de Leydig, mais aussi d'hyperplasies associées a été observée chez des mâles après administration orale d'une dose élevée de 20 mg/kg/jour, ce qui a conduit à une exposition 41 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH. Cet effet est considéré comme étant secondaire à une activation compensatoire et répétée du système rénine-angiotensine-aldostérone et du système adrénergique, induite par une baisse journalière marquée de la pression artérielle pendant 2 ans. Ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents pour les patients étant donné la sensibilité connue des rats au développement de ces deux types de tumeurs, ce qui n'est pas le cas chez l'être humain, compte tenu du mécanisme pharmacologique documenté (connu également de par l'expérience avec d'autres antihypertenseurs) à des doses suprathérapeutiques et au vu des marges de sécurité suffisantes.
Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque carcinogène du vériciguat pour l'être humain à des doses cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Une étude de toxicité sur le développement menée chez des rats auxquels le vériciguat a été administré par voie orale pendant l'organogenèse n'a révélé aucune toxicité sur le développement à la posologie de 50 mg/kg/jour (soit 75 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH de 10 mg). Une surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été observée, correspondant à ≥21 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH, tandis qu'aucune toxicité maternelle n'a été observée à une exposition 9 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH.
Chez le lapin, la surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été observée à la posologie de 2,5 mg/kg/jour et au-delà (soit ≥6 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH) et a entraîné des avortements spontanés tardifs et des résorptions secondaires. En outre, une faible incidence de malformations du cœur et des gros vaisseaux a été observée à cette posologie. Bien que cet effet n'ait pu être imputé sans équivoque au traitement par le vériciguat, des anomalies du cœur et des gros vaisseaux ont été également constatées chez des rats dont les mères avaient été exposées à une substance structurellement apparentée (riociguat). Chez le lapin, aucune toxicité maternelle, embryofœtale ou sur le développement n'a été observée après administration aux mères de doses orales de 0,75 mg/kg/jour (correspondant à peu près à l'exposition humaine à la DMRH, sur la base de l'ASC du principe actif non lié).
Lors d'une étude de toxicité pré- et postnatale, une surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été mise en évidence après administration orale de vériciguat à des rates pendant la gestation et jusqu'à la fin de la période de lactation, à une exposition ≥9 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH, ce qui a entraîné une prise de poids réduite des jeunes animaux (à ≥21 fois la DMRH) et une mortalité des jeunes animaux (à 49 fois la DMRH).
Autres données précliniques
Chez des rats adolescents en phase de croissance rapide, à des expositions correspondant à ≥20 fois l'exposition humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié), des effets réversibles sur la formation osseuse (hypertrophie de la plaque de croissance, hyperostose et remodelage métaphysaire et diaphysaire), médiés par une augmentation du taux de GMPc intracellulaire liée au mécanisme d'action, ont été notés. Ces effets n'ont pas été observés chez des rats adultes après administration à long terme de vériciguat à des expositions jusqu'à 50 fois supérieures environ à l'exposition thérapeutique humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié). Par ailleurs, aucun résultat comparable n'a été observé chez des chiens ayant pratiquement terminé leur croissance au début du traitement, à des expositions jusqu'à 15 fois supérieures à l'exposition thérapeutique humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié).