Pharmacocinétique

Absorption
Le fingolimod est lentement (tmax de 12–16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité de radioactivité excrétée dans l'urine et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Fingolimod-Mepha peut donc être pris indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes en 1 à 2 mois lors d'une administration quotidienne unique et sont environ 10 fois plus élevée qu'après la dose initiale.
Distribution
Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les érythrocytes, la fraction contenue dans les cellules sanguines est de 86%. La proportion de phosphate de fingolimod lié aux cellules sanguines est < 17%. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont principalement liés aux protéines (> 99.7%). La liaison aux protéines du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les tissus; le volume de distribution est d'environ 1200 ± 260 l. Une étude avec quatre volontaires sains qui ont reçu, par voie intraveineuse, une dose unique de fingolimod marqué à l'iode radioactif, a montré que le fingolimod passe dans le cerveau. Dans une étude portant sur 13 patients masculins atteints de sclérose en plaques et qui recevaient 0.5 mg de fingolimod par jour à l'état d'équilibre, la quantité de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans l'éjaculat était plus de 10000 fois inférieure à la dose administrée (0.5 mg).
Métabolisme
Chez l'homme, il existe trois voies principales de biotransformation du fingolimod: par phosphorylation réversible stéréosélective en énantiomère (S) du phosphate de fingolimod, pharmacologiquement actif; par biotransformation oxydative, principalement catalysée par le CYP4F2 et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F, et ensuite dégradation par bêta-oxydation en métabolites inactifs et finalement par formation d'analogues de céramides apolaires du fingolimod pharmacologiquement inactifs.
Après une prise orale unique de fingolimod [14C], le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)), sont les composants primaires du sang liés au fingolimod, comme déterminé selon leur contribution à l'AUC jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose par rapport à la contribution de tous les composés marqués radioactivement.
Élimination
La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3 ± 2.3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t½) est de 6–9 jours. En phase terminale, la concentration du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
Après une dose orale, environ 81% de la dose appliquée est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés dans l'urine sous forme intacte, ils constituent cependant les composés les plus importants dans les selles, les quantités représentant chaque fois moins de 2.5% de la dose. Après 34 jours, la part récupérée de la dose administrée s'élève à 89%.
Linéarité/non-linéarité
Après plusieurs applications d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
Après plusieurs administrations quotidiennes uniques d'une dose de fingolimod de 0.25 mg ou de 0.5 mg, la concentration de phosphate de fingolimod augmente visiblement de manière proportionnelle à la dose chez l'enfant et l'adolescent.
Cinétique pour certains groupes de patients
Groupe ethnique
Les effets de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod ne sont pas cliniquement significatifs.
Sexe
Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (Child-Pugh classe A, B et C), la pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod (1 ou 5 mg) était non modifiée en ce qui concerne la Cmax du fingolimod, cependant, l'AUC s'élevait de respectivement 12%, 44% et 103%. La demi-vie apparente d'élimination reste inchangée lors d'insuffisance hépatique légère, par contre elle se prolonge de 49–50% en cas d'insuffisance hépatique modérée et sévère. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), la Cmax du phosphate de fingolimod a diminué de 22% et la valeur de l'AUC a augmenté de 38%. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Fingolimod-Mepha n'est nécessaire.
Patients âgés
Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique ne serait nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les expériences cliniques chez les patients de plus de 55 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La concentration en phosphate de fingolimod à l'état d'équilibre est plus faible chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.
La sécurité et l'efficacité de Fingolimod-Mepha n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 10 ans.