Mises en garde et précautions

Bradyarythmie
L'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les 6 premières heures suivant la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de fingolimod, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (/min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min (chez les adultes) et 50/min (chez les enfants et les adolescents) n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques. Quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérales.
L'instauration d'un traitement par fingolimod a été associée à un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients adultes traités par 0.5 mg de fingolimod ont développé un bloc auriculoventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de fingolimod, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
Mesures de surveillance cardiaque après la première prise (voir aussi Résumé sous forme de tableau dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Fingolimod-Mepha, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle doivent être effectuées chez tous les patients, et ce toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose, des mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Fingolimod-Mepha qu'après la première.
Si la fréquence cardiaque atteint son niveau le plus bas à la fin de la surveillance de six heures suivant la première dose (ce qui laisse entendre que l'effet pharmacodynamique maximal au niveau cardiaque n'a pas encore été obtenu), il convient de prolonger la surveillance jusqu'à la récupération de la fréquence cardiaque, mais au moins durant deux heures.
Lors du passage de la dose journalière de 0.25 mg à 0.5 mg chez les enfants et les adolescents, il convient de prendre les mêmes précautions qu'après la première prise.
Une poursuite du monitorage cardiaque, au moins durant la nuit qui suit, est d'autre part indiquée lorsque l'un des critères suivants est vérifié:
·nouveau bloc AV de grade 3 à tout moment de la phase de surveillance après la mise en route du traitement
·présence 6 heures après le début du traitement:
·d'une fréquence cardiaque < 45 battements par minute chez les adultes, < 55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou < 60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu,
·d'un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d'un bloc de grade supérieur,
·d'un intervalle QTc ≥500 ms.
Un traitement par Fingolimod-Mepha ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
Dans la mesure où une bradycardie importante peut être mal tolérée par les patients ayant un antécédent d'arrêt cardiaque, d'hypertension non maîtrisée ou d'apnée du sommeil grave non traitée, Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Les expériences avec fingolimod sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration du traitement par Fingolimod-Mepha peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Fingolimod-Mepha chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent faire l'objet d'un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod-Mepha, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod-Mepha préalablement effectué.
Des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées après une interruption de traitement de:
·un ou plusieurs jours au cours des deux premières semaines du traitement,
·plus de sept jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement,
·plus de deux semaines après le premier mois du traitement.
·Si la durée d'interruption du traitement est inférieure à celles indiquées ci-dessus, le traitement doit être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
Allongement du QT
Des allongements de l'intervalle QT ont été observés chez certains patients sous fingolimod (dans certains cas, cet allongement du QTcF était de 30 à 60 ms, pas d'allongements du QTcF supérieurs à 60 ms, ni de valeurs individuelles de plus de 500 ms). Les essais cliniques n'ont pas porté sur des patients à risque d'allongement du QTc. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
Dans les groupes de patients suivants, l'utilisation de Fingolimod-Mepha doit être évitée dans la mesure du possible. Si toutefois un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter en premier lieu un cardiologue pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc > 470 ms chez les femmes adultes, QTc > 460 ms chez les filles, QTc > 450 ms chez les garçons et les hommes adultes) avant le début du traitement,
·patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, hypomagnésémie ou syndrome du QT long congénital) (voir «Pharmacodynamique» et «Interactions»).
Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 ms à la fin de la période de surveillance de 6 heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Fingolimod-Mepha n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, Fingolimod-Mepha ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
Infections
Un effet pharmacodynamique essentiel de Fingolimod-Mepha consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20–30% de la valeur à initiale, en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacocinétique»).
En raison des effets de Fingolimod-Mepha sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»).
Avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible.
De plus, il est recommandé qu'un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu'à titre de contrôle lors de signes d'infection. En cas d'un nombre total des lymphocytes < 0.1 × 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu'à amélioration. En cas d'un nombre total des lymphocytes < 0.2 × 109/l, des contrôles étroits de l'hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod-Mepha ne devrait pas être initié (voir «Contre-indications») ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
Les patients recevant Fingolimod-Mepha doivent être instruits afin qu'ils signalent tout symptôme d'infection à leur médecin. Si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par Fingolimod-Mepha doit être envisagée et les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués avant la reprise de celui-ci.
Infection par les virus du groupe Herpès
Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients adultes sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe Herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par fingolimod doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
Le statut immunitaire des patients vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement par fingolimod. Il est recommandé de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona avant l'instauration d'un traitement par fingolimod chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par fingolimod chez les patients dont la sérologie est négative (voir «Effets indésirables»). Le traitement par fingolimod ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
De plus, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas de sarcome de Kaposi, déclenchés par une infection avec le virus herpès humain de type 8 (VHH-8) ont été observés. Les patients présentant des symptômes ou des signes d'un sarcome de Kaposi doivent être diagnostiqués et traités en temps utile.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Depuis l'introduction sur le marché, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave.
La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le virus JC. Si un test de détection du virus JC est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fingolimod.
Il faut aussi noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le virus JC.
Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
Les médecins doivent prêter attention aux symptômes tels que des troubles de la parole et de la marche, des changements de personnalité ou des résultats IRM évocateurs d'une LEMP.
En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue.
Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, et dont Fingolimod-Mepha fait partie.
Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
Le taux d'incidence de LEMP semble être plus élevé au Japon, sans que la raison en soit connue à ce jour.
Infections cryptococciques
Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à Cryptococcus, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
Infections par le papillomavirus humain
Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par fingolimod (voir «Effets indésirables»). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
Vaccins
L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Fingolimod-Mepha et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter au cours des deux premiers mois suivant l'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha.
Pour les enfants et adolescents, veuillez vous reporter également au paragraphe «Enfants et adolescents».
Œdème maculaire
Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3–4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod-Mepha. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod-Mepha, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod-Mepha (voir «Contre-indications»).
Fonction hépatique
On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8% des patients (placebo 1.9%) une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
Avant l'initiation d'un traitement par Fingolimod-Mepha, il convient de disposer d'une détermination des taux de transaminases et de bilirubine, ne datant pas de plus de 6 mois. Pendant le traitement et jusqu'à deux mois après l'arrêt de Fingolimod-Mepha, des contrôles réguliers doivent être réalisés, même en l'absence de signes cliniques d'atteintes hépatiques. Après le début du traitement par Fingolimod-Mepha, des contrôles des paramètres hépatiques doivent être effectués après 1, 3, 6, 9 et 12 mois; par la suite, les déterminations des paramètres hépatiques doivent être réalisées périodiquement, même en l'absence de symptômes cliniques, jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
En cas d'élévation significative des transaminases hépatiques sans symptôme clinique associé, de plus de 3 fois mais de moins de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et SANS élévation concomitante de la bilirubine, des contrôles des paramètres hépatiques plus fréquents, y compris de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PA) sont recommandés afin de détecter toute poursuite de l'augmentation. Il convient également de clarifier en parallèle les autres causes d'atteinte hépatique. Lors d'une élévation des transaminases d'au moins 5 fois la LSN ou d'une élévation de 3 fois la LSN AVEC élévation concomitante de la bilirubine, le traitement par Fingolimod-Mepha doit d'abord être interrompu et des analyses biologiques étroites des paramètres hépatiques doivent être réalisées.
Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse soignée du profil bénéfice-risque, par exemple lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
Par ailleurs, les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod-Mepha doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
Tension artérielle
Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités par du fingolimod à 0.5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d'environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Fingolimod-Mepha.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et des crampes. Les symptômes de la SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod-Mepha ne doit plus être administré.
Fonction pulmonaire
Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée dès le premier mois suivant le début du traitement par fingolimod, ces valeurs restant stables par la suite. Après 24 mois de traitement, la réduction du VEMS attendu par rapport aux valeurs initiales a été de 2.7% pour le fingolimod 0.5 mg et de 1.2% pour le placebo. Pour la DLCO, les réductions par rapport aux valeurs initiales ont été de 3.3% pour le fingolimod 0.5 mg et de 2.7% pour le placebo après 24 mois de traitement. Les modifications du VEMS semblent réversibles à l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées sur la réversibilité de la modification de la DLCO à l'arrêt du traitement. Dans des études cliniques contrôlées, menées chez des patients atteints de SEP, une dyspnée est survenue chez 5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod et chez 4% des patients du groupe placebo. Certains patients ont interrompu le traitement par fingolimod lors des études d'extension (non contrôlées), en raison d'une dyspnée inexpliquée. Fingolimod n'a pas été évalué chez des patients atteints de SEP présentant une diminution de la fonction pulmonaire. En cas de survenue de symptômes évoquant un trouble pneumologique, un examen spécialisé (comprenant spirométrie et mesure de la DLCO) doit être réalisé.
Tumeurs malignes cutanées
Des carcinomes basocellulaires (CBC) et autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le cancer épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients ayant été traités par Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables»).
Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha, puis au cours du traitement.
En raison du risque potentiel de néoplasies cutanées malignes, les patients qui sont traités par Fingolimod-Mepha doivent être mis en garde contre une exposition à la lumière du soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas être traités par une photothérapie avec des rayons UVB ou une photochimiothérapie (PUVA-thérapie) concomitante.
Lymphomes
Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou d'autres néoplasies malignes. Des cas de lymphomes ont été signalés dans des études cliniques et après la mise sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène; il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycosis fongoïde) ont également été observés (voir «Effets indésirables»).
Modification du nombre de lymphocytes
En raison de son mécanisme d'action, l'administration de 0.5 mg de Fingolimod-Mepha provoque une réduction réversible du nombre de lymphocytes de 70% par rapport à la valeur à l'état d'équilibre. Des contrôles réguliers de la formule sanguine doivent être réalisés.
Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs
Il n'existe aucune étude clinique qui évalue la sécurité et l'efficacité de fingolimod administré après un traitement antérieur par du tériflunomide, par du fumarate de diméthyle ou par de l'alemtuzumab.
Lors du passage d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie d'élimination et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Fingolimod-Mepha, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) ont disparus.
Interféron bêta, acétate de glatiramère ou fumarate de diméthyle
On peut normalement commencer avec Fingolimod-Mepha directement après l'arrêt de l'interféron bêta, de l'acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
Natalizumab ou tériflunomide
Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod-Mepha compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod-Mepha après une évaluation soigneuse au cas par cas.
L'élimination du natalizumab dure usuellement jusqu'à 2 à 3 mois après l'arrêt.
Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
Alemtuzumab
Sur la base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans l'information professionnelle, la mise en place d'un traitement par Fingolimod-Mepha après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Fingolimod-Mepha dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha
Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de fingolimod, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod-Mepha est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod-Mepha, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
Lésions pseudo-tumorales
Après la mise sur le marché, des cas rares de lésions pseudo-tumorales en rapport avec des poussées de sclérose en plaques ont été signalés. En cas de poussées graves, un IRM doit être effectué afin d'exclure des lésions pseudo-tumorales. L'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha doit être examiné au cas par cas par le médecin en tenant compte des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
Arrêt du traitement
Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod-Mepha, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1–2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod-Mepha peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod-Mepha.
Enfants et adolescents (à partir de 10 ans)
Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents est comparable à celui des adultes, c'est pourquoi les mises en garde et précautions pour les adultes sont également applicables aux enfants et aux adolescents. En cas de prescription de Fingolimod-Mepha à des enfants et adolescents, il faut en particulier veiller à ce qui suit:
·Lors de l'administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir «Bradyarythmie»). Les mêmes précautions que lors de la première prise sont également recommandées lorsque la dose journalière des patients passe de 0.25 mg à 0.5 mg.
·Lors de l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l'interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir «Enfants et adolescents» dans «Effets indésirables»).
·Chez les enfants et adolescents sous fingolimod, de légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées.
·Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Fingolimod-Mepha qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
·Il n'y a que des données très limitées concernant l'utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner < 2 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). En raison des résultats très limités provenant de l'étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d'enfants et d'adolescents.
·Il n'existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
Enfants et adolescents (de moins de 10 ans)
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Fingolimod-Mepha ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
Grossesse, femmes en âge de procréer, risque pour le fœtus et contraception
Fingolimod-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod-Mepha, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (Voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».